OTL-200 u pacientů s pozdní juvenilní metachromatickou leukodystrofií (MLD)

Kritéria pro zařazení:

Je třeba splnit všechna následující kritéria:

• Dokumentovaná biochemická a molekulární diagnóza MLD založená na aktivitě ARSA pod normálním rozmezím a identifikaci dvou alel ARSA způsobujících onemocnění. Nové mutace budou analyzovány pomocí nástrojů in silico predikce a vyloučeny ze známých běžných polymorfismů. V případě nové mutace (nových mutací) musí 24hodinový sběr moči prokázat zvýšené hladiny sulfatidu.
• 0/R nebo R/R genotyp nebo genotyp uznaný jako asociovaný s LJ variantou MLD.
• a) Pokud je symptomatologie: věk při nástupu onemocnění mezi ≥7 a <17 let věku (tj. před jejich 17. narozeninami). NEBO
• b) Je-li presymptomatický: účastník musí být v době léčby <17 let (tj. před jejich 17. narozeninami) A musí mít sourozence s diagnózou pozdní juvenilní varianty MLD na základě věku při nástupu onemocnění (≥7 a <17 let, tj. před 17. narozeninami sourozence), s biochemickou a molekulární diagnózou.
• Normální kognitivní funkce definovaná IQ ≥ 85 na kognitivních škálách odpovídajících věku.
• a) Je-li účastník <7 let (tj. před jejich 7. narozeninami): dosažení normálních motorických milníků, normální hrubé motorické funkce podle chronologického věku a normální neurologické vyšetření (pokud je relevantní na základě věku subjektu, GMFC-MLD = 0) NEBO b) Pokud je účastník ≥7 let: normální funkce hrubé motoriky nebo mírné poškození hrubé motoriky, definované jako GMFC-MLD 0 nebo 1 (tj. pacient je schopen samostatné chůze).

POZNÁMKA: Následující nejsou vyloučeny, pokud jsou přítomny samostatně: 1.) Záchvaty 2.) Příznaky onemocnění odhalené při instrumentálních vyšetřeních (elektroneurografie [ENG] a MR mozku)

• Případně účastník ochotný a schopný splnit požadavky na používání antikoncepce.
• Účastník (nebo případně rodič/zákonný zástupce) poskytující podepsaný informovaný souhlas nebo souhlas podle potřeby

Kritéria vyloučení:

• Dokumentovaná infekce HIV (pozitivní HIV RNA a/nebo protilátky anti-p24).
• Maligní neoplazie (kromě lokalizované rakoviny kůže) nebo zdokumentovaná anamnéza dědičného rakovinového syndromu. Účastníci s předchozí úspěšně léčenou malignitou a dostatečným sledováním k vyloučení recidivy (na základě názoru onkologa) mohou být zařazeni po projednání a schválení Medical Monitorem.
• Myelodysplazie, cytogenetické změny charakteristické pro myelodysplastický syndrom (MDS) a akutní myeloidní leukemii (AML) nebo jiné závažné hematologické poruchy.
• Pacienti v současné době zařazeni do jiných intervenčních studií
• Dříve prodělal alogenní genovou terapii HSPC (HSPC-GT) a má důkazy o reziduálních buňkách dárcovského původu.
• Předchozí genová terapie.
• Má symptomatický pásový opar, nereagující na specifickou léčbu. POZNÁMKA: Do studie mohou být zahrnuti účastníci s nedávnou anamnézou herpes zoster. V takových případech musí zařazení, další sledování a léčba stavu projednat a schválit lékařský monitor.
• Důkaz aktivní tuberkulózy (TBC) na základě lékařského vyšetření, zobrazení hrudníku a testování TBC. Účastníci s latentní tuberkulózou, jak je doloženo anamnézou a/nebo testováním na TBC, mohou být zařazeni do studie, pokud dostávají antibiotickou profylaxi (např. isoniazid). Zařazení, sledování a léčba TBC u takových účastníků musí být projednána a schválena lékařským monitorem.
• Akutní nebo chronická stabilní hepatitida B (HBV) doložená pozitivním výsledkem testu povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu nebo do 3 měsíců před začátkem kondicionování a/nebo pozitivní HBV DNA. POZNÁMKA: Účastníci s pozitivními základními protilátkami proti hepatitidě B v důsledku předchozího vyřešeného onemocnění mohou být zapsáni pouze v případě, že budou získány potvrzující negativní HBsAg a negativní test DNA na hepatitidu B. Zařazení, sledování a léčba hepatitidy u těchto účastníků musí být projednána a schválena lékařským monitorem.
• Přítomnost pozitivního výsledku testu RNA na hepatitidu C při screeningu. POZNÁMKA: Pacienti, kteří byli dříve pozitivně testováni na protilátky proti hepatitidě C, mohou být léčeni za předpokladu, že prokážou nepřítomnost probíhající infekce pomocí testu na nukleové kyseliny s limitem kvantifikace ≤15 mezinárodních jednotek/ml. Negativní výsledky testů jsou vyžadovány nejméně ve 3 po sobě jdoucích příležitostech po dobu nejméně 4 týdnů po dokončení léčby hepatitidy C, přičemž závěrečný test se provádí ne více než 3 dny před sklizní buněk. Zařazení, sledování a léčba hepatitidy u těchto účastníků musí být projednána a schválena lékařským monitorem.
• Dysfunkce koncových orgánů, závažná aktivní infekce nereagující na léčbu nebo jiné závažné onemocnění nebo klinický stav, které by podle úsudku zkoušejícího činily účastníka nevhodným pro vstup do této studie.
• Kromě potenciálních infekcí testovaných podle protokolu by měl výzkumný pracovník zvážit testování na další přenosná infekční agens uvedená ve směrnici Evropské unie (EU) o buňkách a tkáních, pokud je to klinicky vhodné a výsledky musí být před odběrem kmenových buněk prodiskutovány s lékařským monitorem Orchard. .
• Účastníci s alanin transferázou (ALT) > 2x horní hranice normy (ULN) nebo celkovým bilirubinem > 1,5x ULN mohou být zařazeni pouze po projednání a odsouhlasení s lékařem Orchard a zvážení v kontextu kritéria pro vyloučení účastníků s jiným závažným onemocněním . Izolované zvýšení celkového bilirubinu >1,5xULN je přijatelné, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35 % celkového.