Une étude évaluant l'innocuité et l'efficacité du vénétoclax en association avec le trastuzumab emtansine chez des patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif localement avancé ou métastatique précédemment traité

Critère d'intégration

• Cancer du sein métastatique invasif confirmé histologiquement ou cytologiquement ou cancer du sein localement avancé (LABC) incurable, non résécable et préalablement traité par thérapie multimodale
• Maladie mesurable évaluable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Disposé à fournir un échantillon de biopsie tumorale au moment du dépistage
• Confirmation histologique ou cytologique locale du statut du récepteur des œstrogènes (ER) et/ou du récepteur de la progestérone tel que défini en utilisant l'immunohistochimie (IHC) selon les critères de l'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists
• Pourcentage de positivité des récepteurs ER et/ou de la progestérone, si disponible
• Disposé à fournir des échantillons de sang au moment du dépistage, de l'étude et de la progression pour la recherche exploratoire sur les biomarqueurs
• CB HER2 positif tel que défini par un score IHC de 3+ ou gène amplifié par hybridation in situ (ISH) tel que défini par un rapport >/= 2,0 pour le nombre de copies du gène HER2 sur le nombre de copies du chromosome 17
• Fonction hématologique et des organes cibles adéquate
• Dépistage de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >/= 50 % sur échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multiple (MUGA)
• Test VIH négatif, antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), test total d'anticorps de base de l'hépatite B (HBcAb) lors du dépistage, ou test HBcAb total positif suivi d'un test ADN négatif du virus de l'hépatite B (VHB) lors du dépistage
• Test négatif d'anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage ou test positif d'anticorps contre le VHC suivi d'un test négatif d'ARN du VHC lors du dépistage
• Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives entraînant un taux d'échec < 1 % par an pendant la durée du traitement et pendant au moins 30 jours après la dernière dose de vénétoclax ou 7 mois après la dernière dose de trastuzumab emtansine
• Pour les hommes : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives, et accord pour s'abstenir de donner du sperme pendant la période de traitement et pendant au moins 30 jours après la dernière dose de vénétoclax ou 7 mois après la dernière dose de trastuzumab emtansine

Critères d'inclusion pour la phase d'expansion uniquement

En plus des critères généraux d'inclusion, les participants à la phase d'expansion doivent également répondre aux critères suivants pour entrer dans l'étude :

• Cohorte expérimentée avec le trastuzumab emtansine : progression de la maladie pendant ou après le trastuzumab emtasine dans le cadre avancé/métastatique ou récidive de la maladie dans le cadre néoadjuvant/adjuvant ; Au moins 50 % des participants à la cohorte d'expansion doivent avoir une tumeur qui est élevée en Bcl-2 (définie comme > 50 % des cellules tumorales colorées avec une intensité d'immunohistochimie (IHC) 2+ ou 3+)
• Cohorte expérimentée avec le trastuzumab deruxtacan (DS-8201a) : progression de la maladie pendant ou après le trastuzumab deruxtacan dans le cadre avancé/métastatique ; Un antécédent de trastuzumab emtansine dans n'importe quel contexte est autorisé ; Au moins 50 % des participants de la cohorte d'expansion doivent avoir une tumeur dont le taux de Bcl-2 est élevé

Critère d'exclusion

• Réception de tout médicament anticancéreux/biologique ou traitement expérimental 21 jours avant le cycle 1, jour 1, à l'exception de l'hormonothérapie, qui peut être administrée jusqu'à 7 jours avant le cycle 1, jour 1
• Radiothérapie dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1
• Antécédents d'exposition aux doses cumulées suivantes d'anthracyclines, telles que spécifiées : Doxorubicine > 500 mg/m2 ; Doxorubicine liposomale > 500 mg/m2 ; Epirubucine > 720 mg/m2 ; Mitoxantrone > 120 mg/m2 ; Idarubicine > 90 mg/m2. Si une autre anthracycline ou plus d'une anthracycline a été utilisée, la dose cumulée ne doit pas dépasser l'équivalent de 500 mg/m2 de doxorubicine.
• Antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années
• Dysfonctionnement cardiopulmonaire
• Maladie systémique actuelle grave et non maîtrisée
• Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant la randomisation ou l'anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours du traitement à l'étude
• Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre active connue (à l'exclusion des infections fongiques du lit des ongles) lors de l'inscription à l'étude, ou tout épisode majeur d'infection nécessitant un traitement par antibiotiques IV ou une hospitalisation (liée à l'achèvement du traitement antibiotique ) dans les 4 semaines précédant le Cycle 1, Jour 1
• Antécédents cliniquement significatifs de maladie du foie, y compris cirrhose, abus d'alcool actuel, troubles hépatiques auto-immuns, cholangite sclérosante ou infection active par le VHB ou le VHC)
• Anémie hémolytique auto-immune non contrôlée ou thrombocytopénie immunitaire
• Infection par le VIH connue ou infection par le virus de la leucémie à cellules T humaine 1
• Compression de la moelle épinière non définitivement traitée par chirurgie et/ou radiothérapie, ou compression de la moelle épinière précédemment diagnostiquée et traitée sans preuve que la maladie a été cliniquement stable pendant > 2 semaines avant la randomisation
• Maladie connue du système nerveux central (SNC)
• Maladie leptoméningée
• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes
• Hypercalcémie non contrôlée ou hypercalcémie symptomatique nécessitant l'utilisation continue d'un traitement par bisphosphonates
• Grade actuel >/= 3 neuropathie périphérique
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés, aux excipients de tout médicament formulé dans du polysorbate 80 ou 20 ou des protéines de fusion
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
• Enceinte ou allaitante, ou ayant l'intention de tomber enceinte pendant l'étude ou dans les 30 jours suivant la dernière dose de vénétoclax ou 7 mois après la dernière dose de trastuzumab emtansine après la dernière dose du traitement à l'étude, selon la dernière éventualité
• Consommation de pamplemousse, de produits à base de pamplemousse, d'oranges de Séville ou de carambole dans les 3 jours précédant la première dose prévue du médicament à l'étude jusqu'à la dernière dose du médicament à l'étude
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou anticipation du besoin d'un tel vaccin pendant l'étude
• Abus de drogues illicites ou d'alcool dans les 12 mois précédant le dépistage, selon le jugement de l'investigateur
• Syndrome de malabsorption ou autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption entérale
• Antécédents de maladie intestinale inflammatoire active (par exemple, maladie de Crohn ou colite ulcéreuse) nécessitant des médicaments spécifiques dans les 12 mois précédant la randomisation, ou inflammation intestinale active et non contrôlée (par exemple, diverticulite) au moment de la randomisation
• Incapacité ou refus d'avaler un grand nombre de comprimés
• Hypersensibilité connue au vénétoclax ou au trastuzumab emtansine ou à l'un de leurs excipients
• Toute condition médicale grave ou anomalie dans les tests de laboratoire clinique qui, selon le jugement de l'investigateur, empêche la participation en toute sécurité du patient et l'achèvement de l'étude
• Autres conditions médicales ou psychiatriques qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent interférer avec la participation du patient à l'étude
• Transfusions sanguines si effectuées dans les 2 semaines précédant le dépistage

Critères d'exclusion pour l'étape de phase II randomisée

En plus des critères d'exclusion généraux, les participants à l'étape de phase II randomisée qui répondent aux critères suivants seront exclus :

• Traitement antérieur par le trastuzumab emtansine dans n'importe quel contexte (néoadjuvant/adjuvant ou avancé/métastatique)
• Traitement préalable avec vénétoclax dans n'importe quel contexte
• Traitement antérieur avec des conjugués anticorps anti-HER2 (par ex. trastuzumab deruxtecan [DS-8201a]), margetuximab, pyrotinib ou tucatinib)