En studie som utvärderar säkerheten och effekten av Venetoclax i kombination med Trastuzumab Emtansine hos patienter med tidigare behandlad HER2-positiv lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer

Inklusionskriterier

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad invasiv metastaserande bröstcancer (MBC) eller lokalt avancerad bröstcancer (LABC) som är obotlig, icke-opererbar och tidigare behandlad med multimodalitetsterapi
• Mätbar sjukdom som är utvärderbar enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1
• Villig att tillhandahålla tumörbiopsiprov vid tidpunkten för screening
• Lokal histologisk eller cytologisk bekräftelse av östrogenreceptor (ER) och/eller progesteronreceptorstatus enligt definition med immunhistokemi (IHC) enligt American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists kriterier
• Procentandel av ER- och/eller progesteronreceptorpositivitet, om tillgängligt
• Villig att ge blodprover vid tidpunkten för screening, vid studier och vid progression för explorativ forskning om biomarkörer
• HER2-positiv BC som definieras av en IHC-poäng på 3+ eller genförstärkt genom in situ hybridisering (ISH) som definieras av ett förhållande på >/= 2,0 för antalet HER2-genkopior till antalet kromosom 17-kopior
• Tillräcklig hematologisk funktion och ändorgansfunktion
• Screening av vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >/= 50 % på ekokardiogram (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA) skanning
• Negativt HIV-test, hepatit B-ytantigen (HBsAg), total hepatit B-kärnantikroppstest (HBcAb) vid screening eller positivt totalt HBcAb-test följt av ett negativt hepatit B-virus (HBV) DNA-test vid screening
• Negativt hepatit C-virus (HCV) antikroppstest vid screening, eller positivt HCV antikroppstest följt av ett negativt HCV RNA-test vid screening
• För fertila kvinnor: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmetoder som resulterar i en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 30 dagar efter den sista dosen av venetoclax eller 7 månader efter den sista dosen av trastuzumab emtansin
• För män: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmetoder, och överenskommelse om att avstå från att donera spermier under behandlingsperioden och i minst 30 dagar efter den sista dosen av venetoclax eller 7 månader efter den sista dosen av trastuzumab emtansin

Inklusionskriterier endast för expansionsfas

Utöver de generella inklusionskriterierna måste deltagare i expansionsfasen även uppfylla följande kriterier för studieinträde:

• Trastuzumab emtansin erfaren kohort: Sjukdomsprogression under eller efter trastuzumab emtasine i avancerad/metastaserande miljö eller sjukdomsrecidiv i neoadjuvant/adjuvant miljö; Minst 50 % av deltagarna i expansionskohorten måste ha en tumör som är hög Bcl-2 (definierad som >50 % av tumörcellerna färgade med en intensitet av immunhistokemi (IHC) 2+ eller 3+)
• Trastuzumab deruxtakan (DS-8201a) erfaren kohort: Sjukdomsprogression under eller efter trastuzumab deruxtekan i avancerad/metastaserad miljö; Tidigare trastuzumab emtansin i alla miljöer är tillåtet; Minst 50 % av deltagarna i expansionskohorten måste ha en tumör som är Bcl-2 hög

Exklusions kriterier

• Mottagande av något cancerläkemedel/biologisk eller prövningsbehandling 21 dagar före cykel 1, dag 1 förutom hormonbehandling, som kan ges upp till 7 dagar före cykel 1, dag 1
• Strålbehandling inom 2 veckor före cykel 1, dag 1
• Historik av exponering för följande kumulativa doser av antracykliner som specificerats: Doxorubicin >500 mg/m2; Liposomal doxorubicin >500 mg/m2; epirubucin >720 mg/m2; mitoxantron >120 mg/m2; Idarubicin >90 mg/m2. Om en annan antracyklin eller mer än en antracyklin har använts, får den kumulativa dosen inte överstiga motsvarande 500 mg/m2 doxorubicin.
• Historik av annan malignitet under de senaste 5 åren
• Kardiopulmonell dysfunktion
• Aktuell allvarlig, okontrollerad systemisk sjukdom
• Större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före randomisering eller förutseende av behovet av större operation under studiebehandlingen
• Känd aktiv bakteriell, virus-, svamp-, mykobakteriell, parasitisk eller annan infektion (exklusive svampinfektioner i nagelbäddar) vid studieregistrering, eller någon större episod av infektion som kräver behandling med IV-antibiotika eller sjukhusvistelse (i samband med avslutad antibiotikakur ) inom 4 veckor före cykel 1, dag 1
• Kliniskt signifikant historia av leversjukdom, inklusive skrumplever, aktuellt alkoholmissbruk, autoimmuna leversjukdomar, skleros kolangit eller aktiv infektion med HBV eller HCV)
• Okontrollerad autoimmun hemolytisk anemi eller immun trombocytopeni
• Känd HIV-infektion eller human T-cellsleukemivirus 1-infektion
• Ryggmärgskompression som inte är definitivt behandlad med kirurgi och/eller strålning, eller tidigare diagnostiserad och behandlad ryggmärgskompression utan bevis för att sjukdomen har varit kliniskt stabil i > 2 veckor före randomisering
• Känd sjukdom i centrala nervsystemet (CNS).
• Leptomeningeal sjukdom
• Okontrollerad pleurautgjutning, perikardutgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer
• Okontrollerad hyperkalcemi eller symptomatisk hyperkalcemi som kräver fortsatt användning av bisfosfonatbehandling
• Nuvarande grad >/= 3 perifer neuropati
• Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar, hjälpämnen av något läkemedel formulerat i polysorbat 80 eller 20 eller fusionsproteiner
• Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation
• Gravid eller ammande, eller avser att bli gravid under studien eller inom 30 dagar efter den sista dosen av venetoclax eller 7 månader efter den sista dosen av trastuzumab emtansin efter den sista dosen av studiebehandlingen, beroende på vilket som är senare
• Konsumtion av grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla apelsiner eller starfruit inom 3 dagar före förväntad första dos av studieläkemedlet fram till den sista dosen av studieläkemedlet
• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under studien
• Olagligt drog- eller alkoholmissbruk inom 12 månader före screening, enligt utredarens bedömning
• Malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa enteral absorption
• Historik med aktiv inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom eller ulcerös kolit) som kräver specifik medicinering under de 12 månaderna före randomiseringen, eller aktiv och okontrollerad tarminflammation (t.ex. divertikulit) vid tidpunkten för randomiseringen
• Oförmåga eller ovilja att svälja ett stort antal tabletter
• Känd överkänslighet mot venetoclax eller trastuzumab emtansin eller mot något av deras hjälpämnen
• Alla allvarliga medicinska tillstånd eller abnormiteter i kliniska laboratorietester som, enligt utredarens bedömning, utesluter patientens säker deltagande i och slutförande av studien
• Andra medicinska eller psykiatriska tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, kan störa patientens deltagande i studien
• Blodtransfusioner om de utförs inom 2 veckor före screening

Uteslutningskriterier för randomiserat fas II-stadium

Utöver de allmänna uteslutningskriterierna kommer deltagare i det randomiserade Fas II-stadiet som uppfyller följande kriterier att exkluderas:

• Tidigare behandling med trastuzumab emtansin i alla miljöer (neoadjuvant/adjuvant eller avancerad/metastaserande)
• Tidigare behandling med venetoclax i vilken miljö som helst
• Tidigare behandling med anti-HER2-antikroppsläkemedelskonjugat (t.ex. trastuzumab deruxtecan [DS-8201a]), margetuximab, pyrotinib eller tucatinib)