Un estudio que evalúa la seguridad y la eficacia de venetoclax en combinación con trastuzumab emtansina en pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado positivo para HER2 previamente tratado

Criterios de inclusión

• Cáncer de mama metastásico invasivo (MBC) o cáncer de mama localmente avanzado (LABC) confirmado histológica o citológicamente que es incurable, irresecable y tratado previamente con terapia multimodal
• Enfermedad medible que es evaluable según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
• Dispuesto a proporcionar una muestra de biopsia del tumor en el momento de la selección
• Confirmación histológica o citológica local del estado del receptor de estrógeno (ER) y/o del receptor de progesterona según lo definido mediante el uso de inmunohistoquímica (IHC) según los criterios de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Estadounidenses
• Porcentaje de positividad de RE y/o receptor de progesterona, si está disponible
• Dispuesto a proporcionar muestras de sangre en el momento de la selección, durante el estudio y en la progresión para la investigación exploratoria sobre biomarcadores
• BC HER2 positivo según lo definido por una puntuación IHC de 3+ o gen amplificado por hibridación in situ (ISH) según lo definido por una proporción de >/= 2.0 para el número de copias del gen HER2 al número de copias del cromosoma 17
• Función hematológica y de órganos diana adecuada
• Detección de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >/= 50 % en un ecocardiograma (ECHO) o una exploración de adquisición con múltiples gatillas (MUGA)
• Prueba de VIH negativa, antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg), prueba de anticuerpo central de hepatitis B total (HBcAb) en la selección, o prueba de HBcAb total positiva seguida de una prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) negativa en la selección
• Prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la selección, o prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC negativa en la selección
• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos que resulten en una tasa de fracaso de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis de venetoclax o 7 meses después de la última dosis de trastuzumab emtansine
• Para hombres: acuerdo de abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o utilizar métodos anticonceptivos, y acuerdo de abstenerse de donar esperma durante el período de tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis de venetoclax o 7 meses después de la última dosis de trastuzumab emtansina

Criterios de inclusión solo para la fase de expansión

Además de los criterios generales de inclusión, los participantes en la fase de expansión también deben cumplir con los siguientes criterios para ingresar al estudio:

• Cohorte experimentada con trastuzumab emtansina: Progresión de la enfermedad durante o después de trastuzumab emtasina en el entorno avanzado/metastásico o recurrencia de la enfermedad en el entorno neoadyuvante/adyuvante; Al menos el 50 % de los participantes en la cohorte de expansión debe tener un tumor con Bcl-2 alto (definido como >50 % de las células tumorales teñidas con una intensidad de inmunohistoquímica (IHC) 2+ o 3+)
• Trastuzumab deruxtacan (DS-8201a) cohorte experimentada: Progresión de la enfermedad durante o después de trastuzumab deruxtecan en el entorno avanzado/metastásico; Se permite trastuzumab emtansine previo en cualquier contexto; Al menos el 50 % de los participantes en la cohorte de expansión debe tener un tumor con Bcl-2 alto

Criterio de exclusión

• Recibir cualquier fármaco/tratamiento biológico o en investigación contra el cáncer 21 días antes del Ciclo 1, Día 1, excepto la terapia hormonal, que se puede administrar hasta 7 días antes del Ciclo 1, Día 1
• Radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1
• Antecedentes de exposición a las siguientes dosis acumulativas de antraciclinas según se especifica: doxorrubicina >500 mg/m2; Doxorrubicina liposomal >500 mg/m2; epirubicina >720 mg/m2; Mitoxantrona >120 mg/m2; Idarubicina >90 mg/m2. Si se ha utilizado otra antraciclina o más de una antraciclina, la dosis acumulada no debe exceder el equivalente a 500 mg/m2 de doxorrubicina.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años
• Disfunción cardiopulmonar
• Enfermedad sistémica grave actual no controlada
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización o anticipación de la necesidad de cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio
• Infecciones bacterianas, virales, fúngicas, micobacterianas, parasitarias o de otro tipo activas conocidas (excluidas las infecciones fúngicas de los lechos ungueales) en el momento de la inscripción en el estudio, o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos u hospitalización (relacionado con la finalización del ciclo de antibióticos). ) dentro de las 4 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1
• Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluida cirrosis, abuso actual de alcohol, trastornos hepáticos autoinmunitarios, colangitis esclerótica o infección activa por VHB o VHC)
• Anemia hemolítica autoinmune no controlada o trombocitopenia inmune
• Infección por VIH conocida o infección por el virus de la leucemia de células T humana 1
• Compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía y/o radiación, o compresión de la médula espinal previamente diagnosticada y tratada sin evidencia de que la enfermedad ha estado clínicamente estable durante > 2 semanas antes de la aleatorización
• Enfermedad conocida del sistema nervioso central (SNC)
• Enfermedad leptomeníngea
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes
• Hipercalcemia no controlada o hipercalcemia sintomática que requiere el uso continuo de terapia con bisfosfonatos
• Grado actual >/= 3 neuropatía periférica
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados, excipientes de cualquier fármaco formulado en polisorbato 80 o 20 o proteínas de fusión
• Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
• Embarazada o amamantando, o con la intención de quedar embarazada durante el estudio o dentro de los 30 días posteriores a la última dosis de venetoclax o 7 meses después de la última dosis de trastuzumab emtansina después de la dosis final del tratamiento del estudio, lo que ocurra más tarde
• Consumo de toronja, productos de toronja, naranjas de Sevilla o carambola dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis anticipada del fármaco del estudio hasta la última dosis del fármaco del estudio
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el estudio
• Abuso de drogas ilícitas o alcohol dentro de los 12 meses anteriores a la selección, a juicio del investigador
• Síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción enteral
• Antecedentes de enfermedad intestinal inflamatoria activa (p. ej., enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) que requiera medicación específica en los 12 meses anteriores a la aleatorización, o inflamación intestinal activa y no controlada (p. ej., diverticulitis) en el momento de la aleatorización
• Incapacidad o falta de voluntad para tragar una gran cantidad de tabletas
• Hipersensibilidad conocida a venetoclax o trastuzumab emtansina o a alguno de sus excipientes
• Cualquier condición médica grave o anormalidad en las pruebas de laboratorio clínico que, a juicio del investigador, impide la participación segura del paciente y la finalización del estudio.
• Otras condiciones médicas o psiquiátricas que, en opinión del investigador, puedan interferir con la participación del paciente en el estudio
• Transfusiones de sangre si se realizan dentro de las 2 semanas anteriores a la selección

Criterios de exclusión para la etapa de fase II aleatorizada

Además de los criterios generales de exclusión, se excluirán los participantes en la etapa de Fase II aleatorizada que cumplan con los siguientes criterios:

• Tratamiento previo con trastuzumab emtansina en cualquier entorno (neoadyuvante/adyuvante o avanzado/metastásico)
• Tratamiento previo con venetoclax en cualquier ámbito
• Tratamiento previo con conjugados de fármacos de anticuerpos anti-HER2 (p. trastuzumab deruxtecan [DS-8201a]), margetuximab, pirotinib o tucatinib)