Um estudo avaliando a segurança e a eficácia de Venetoclax em combinação com trastuzumabe entansina em pacientes com câncer de mama HER2-positivo localmente avançado ou metastático previamente tratado

Critério de inclusão

• Câncer de mama invasivo metastático confirmado histologicamente ou citologicamente (MBC) ou câncer de mama localmente avançado (LABC) que é incurável, irressecável e previamente tratado com terapia multimodal
• Doença mensurável que é avaliável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Disposto a fornecer amostra de biópsia do tumor no momento da triagem
• Confirmação histológica ou citológica local do status do receptor de estrogênio (ER) e/ou do receptor de progesterona, conforme definido pelo uso de imuno-histoquímica (IHC) de acordo com os critérios da American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists
• Porcentagem de positividade de ER e/ou receptor de progesterona, se disponível
• Disposto a fornecer amostras de sangue no momento da triagem, no estudo e na progressão da pesquisa exploratória de biomarcadores
• BC HER2-positivo, conforme definido por uma pontuação IHC de 3+ ou gene amplificado por hibridização in situ (ISH), conforme definido por uma razão de >/= 2,0 para o número de cópias do gene HER2 para o número de cópias do cromossomo 17
• Função hematológica e de órgão-alvo adequada
• Rastreamento da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >/= 50% no ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA)
• Teste de HIV negativo, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), teste de anticorpo nuclear total da hepatite B (HBcAb) na triagem ou teste de HBcAb total positivo seguido de teste de DNA do vírus da hepatite B (HBV) negativo na triagem
• Teste de anticorpos do vírus da hepatite C (HCV) negativo na triagem, ou teste de anticorpo do HCV positivo seguido de teste de RNA do HCV negativo na triagem
• Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos que resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 30 dias após a última dose de venetoclax ou 7 meses após a última dose de trastuzumabe entansina
• Para homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos e concordância em não doar esperma durante o período de tratamento e por pelo menos 30 dias após a última dose de venetoclax ou 7 meses após a última dose de trastuzumabe entansina

Critérios de inclusão apenas para a fase de expansão

Além dos critérios gerais de inclusão, os participantes da fase de expansão também devem atender aos seguintes critérios para ingresso no estudo:

• Coorte com experiência em trastuzumabe entansina: Progressão da doença durante ou após trastuzumabe entasina no cenário avançado/metastático ou recorrência da doença no cenário neoadjuvante/adjuvante; Pelo menos 50% dos participantes na coorte de expansão devem ter um tumor com alto Bcl-2 (definido como > 50% das células tumorais coradas com uma intensidade de imuno-histoquímica (IHC) 2+ ou 3+)
• Trastuzumab deruxtacan (DS-8201a) coorte experiente: Progressão da doença durante ou após trastuzumab deruxtecan no cenário avançado/metastático; Trastuzumab entansine prévio em qualquer ambiente é permitido; Pelo menos 50% dos participantes na coorte de expansão devem ter um tumor com alto nível de Bcl-2

Critério de exclusão

• Recebimento de qualquer medicamento anticancerígeno/biológico ou tratamento experimental 21 dias antes do Ciclo 1, Dia 1, exceto terapia hormonal, que pode ser administrada até 7 dias antes do Ciclo 1, Dia 1
• Radioterapia dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1
• História de exposição às seguintes doses cumulativas de antraciclinas, conforme especificado: Doxorrubicina >500 mg/m2; Doxorrubicina lipossomal >500 mg/m2; Epirubucina >720 mg/m2; Mitoxantrona >120 mg/m2; Idarrubicina >90 mg/m2. Se outra antraciclina ou mais de uma antraciclina tiver sido usada, a dose cumulativa não deve exceder o equivalente a 500 mg/m2 de doxorrubicina.
• História de outra malignidade nos últimos 5 anos
• Disfunção cardiopulmonar
• Doença sistêmica atual grave e descontrolada
• Procedimento cirúrgico de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da randomização ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o curso do tratamento do estudo
• Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra infecção ativa conhecida (excluindo infecções fúngicas dos leitos ungueais) no início do estudo, ou qualquer episódio importante de infecção que requeira tratamento com antibióticos IV ou hospitalização (relacionado à conclusão do curso de antibióticos ) dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1
• História clinicamente significativa de doença hepática, incluindo cirrose, abuso atual de álcool, distúrbios hepáticos autoimunes, colangite esclerosada ou infecção ativa por HBV ou HCV)
• Anemia hemolítica autoimune não controlada ou trombocitopenia imune
• Infecção por HIV conhecida ou infecção pelo vírus da leucemia de células T humanas 1
• Compressão da medula espinhal não tratada definitivamente com cirurgia e/ou radiação, ou compressão da medula espinhal previamente diagnosticada e tratada sem evidência de que a doença está clinicamente estável por > 2 semanas antes da randomização
• Doença conhecida do sistema nervoso central (SNC)
• doença leptomeníngea
• Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes
• Hipercalcemia não controlada ou hipercalcemia sintomática requerendo o uso continuado da terapia com bisfosfonatos
• Grau atual >/= 3 neuropatia periférica
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados, excipientes de qualquer medicamento formulado em polissorbato 80 ou 20 ou proteínas de fusão
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
• Grávida ou amamentando, ou com intenção de engravidar durante o estudo ou dentro de 30 dias após a última dose de venetoclax ou 7 meses após a última dose de trastuzumabe entansina após a dose final do tratamento do estudo, o que ocorrer mais tarde
• Consumo de toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha ou carambola dentro de 3 dias antes da primeira dose antecipada do medicamento do estudo até a última dose do medicamento do estudo
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o estudo
• Abuso de drogas ilícitas ou álcool nos 12 meses anteriores à triagem, a critério do investigador
• Síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção enteral
• História de doença inflamatória intestinal ativa (por exemplo, doença de Crohn ou colite ulcerosa) que requer medicação específica nos 12 meses anteriores à randomização, ou inflamação intestinal ativa e descontrolada (por exemplo, diverticulite) no momento da randomização
• Incapacidade ou falta de vontade de engolir um grande número de comprimidos
• Hipersensibilidade conhecida ao venetoclax ou trastuzumabe entansina ou a qualquer um de seus excipientes
• Qualquer condição médica grave ou anormalidade nos testes laboratoriais clínicos que, no julgamento do investigador, impeçam a participação segura do paciente e a conclusão do estudo
• Outras condições médicas ou psiquiátricas que, na opinião do investigador, possam interferir na participação do paciente no estudo
• Transfusões de sangue se realizadas dentro de 2 semanas antes da triagem

Critérios de Exclusão para Estágio Fase II Randomizado

Além dos critérios gerais de exclusão, serão excluídos os participantes da fase randomizada da Fase II que atenderem aos seguintes critérios:

• Tratamento prévio com trastuzumabe entansina em qualquer cenário (neoadjuvante/adjuvante ou avançado/metastático)
• Tratamento prévio com venetoclax em qualquer situação
• Tratamento prévio com conjugados de drogas de anticorpo anti-HER2 (por exemplo, trastuzumab deruxtecan [DS-8201a]), margetuximab, pirotinib ou tucatinib)