Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Venetoclax in Kombination mit Trastuzumab Emtansin bei Patientinnen mit vorbehandeltem HER2-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien

• Histologisch oder zytologisch bestätigter invasiver metastasierter Brustkrebs (MBC) oder lokal fortgeschrittener Brustkrebs (LABC), der unheilbar, nicht resezierbar und zuvor mit einer multimodalen Therapie behandelt wurde
• Messbare Erkrankung, die gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 auswertbar ist
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Bereit, zum Zeitpunkt des Screenings eine Tumorbiopsieprobe bereitzustellen
• Lokale histologische oder zytologische Bestätigung des Östrogenrezeptor (ER)- und/oder Progesteronrezeptor-Status, wie durch Verwendung der Immunhistochemie (IHC) gemäß den Kriterien der American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists definiert
• Prozentsatz der ER- und/oder Progesteronrezeptor-Positivität, falls verfügbar
• Bereit, Blutproben zum Zeitpunkt des Screenings, während der Studie und beim Fortschreiten für die explorative Forschung zu Biomarkern bereitzustellen
• HER2-positives BC, definiert durch einen IHC-Score von 3+ oder durch In-situ-Hybridisierung (ISH) amplifiziertes Gen, definiert durch ein Verhältnis von >/= 2,0 für die Anzahl der HER2-Genkopien zur Anzahl der Chromosom-17-Kopien
• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion
• Screening der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) >/= 50 % im Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple-Gated Acquisition (MUGA)-Scan
• Negativer HIV-Test, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)-Test beim Screening oder positiver Gesamt-HBcAb-Test, gefolgt von einem negativen Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Test beim Screening
• Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening oder positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem negativen HCV-RNA-Test beim Screening
• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 30 Tage nach der letzten Venetoclax-Dosis führen oder 7 Monate nach der letzten Dosis Trastuzumab Emtansin
• Für Männer: Vereinbarung, abstinent zu bleiben (keinen heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu haben) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, und Vereinbarung, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 30 Tage nach der letzten Venetoclax-Dosis oder 7 Monate nach der letzten Trastuzumab-Dosis auf Samenspende zu verzichten Emtansin

Einschlusskriterien nur für die Expansionsphase

Neben den allgemeinen Einschlusskriterien müssen Teilnehmer der Expansionsphase auch folgende Kriterien für den Studieneintritt erfüllen:

• Kohorte mit Trastuzumab-Emtansin-Erfahrung: Krankheitsprogression während oder nach Trastuzumab-Emtasin im fortgeschrittenen/metastasierten Setting oder Krankheitsrezidiv im neoadjuvanten/adjuvanten Setting; Mindestens 50 % der Teilnehmer an der Expansionskohorte müssen einen Tumor mit hohem Bcl-2-Wert haben (definiert als > 50 % der Tumorzellen, die mit einer immunhistochemischen Intensität (IHC) von 2+ oder 3+ gefärbt sind).
• Trastuzumab-Deruxtacan (DS-8201a) erfahrene Kohorte: Krankheitsprogression während oder nach Trastuzumab-Deruxtecan im fortgeschrittenen/metastasierten Setting; Eine vorherige Gabe von Trastuzumab Emtansin ist in jedem Setting erlaubt; Mindestens 50 % der Teilnehmer in der Expansionskohorte müssen einen Tumor mit hohem Bcl-2-Wert haben

Ausschlusskriterien

• Erhalt von Krebsmedikamenten/biologischen oder Prüfbehandlungen 21 Tage vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme der Hormontherapie, die bis zu 7 Tage vor Zyklus 1, Tag 1, verabreicht werden kann
• Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Anamnestische Exposition gegenüber den folgenden kumulativen Dosen von Anthrazyklinen wie angegeben: Doxorubicin >500 mg/m2; Liposomales Doxorubicin >500 mg/m2; Epirubucin >720 mg/m2; Mitoxantron >120 mg/m2; Idarubicin >90 mg/m2. Wenn ein anderes Anthracyclin oder mehr als ein Anthracyclin verwendet wurde, darf die kumulative Dosis das Äquivalent von 500 mg/m2 Doxorubicin nicht überschreiten.
• Anamnese anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre
• Kardiopulmonale Dysfunktion
• Aktuelle schwere, unkontrollierte systemische Erkrankung
• Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studienbehandlung
• Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektion (ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten) bei Studieneinschluss oder jede größere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit IV-Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert (im Zusammenhang mit dem Abschluss der Antibiotika-Kur). ) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Klinisch signifikante Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich Zirrhose, aktueller Alkoholmissbrauch, Autoimmunerkrankungen der Leber, Cholangitis-Sklerose oder aktive Infektion mit HBV oder HCV)
• Unkontrollierte autoimmunhämolytische Anämie oder Immunthrombozytopenie
• Bekannte HIV-Infektion oder Infektion mit dem humanen T-Zell-Leukämievirus 1
• Rückenmarkskompression, die nicht endgültig mit Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde, oder zuvor diagnostizierte und behandelte Rückenmarkskompression ohne Nachweis, dass die Erkrankung > 2 Wochen vor der Randomisierung klinisch stabil war
• Bekannte Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS).
• Leptomeningeale Krankheit
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert
• Unkontrollierte Hyperkalzämie oder symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Anwendung einer Bisphosphonattherapie erfordert
• Aktueller Grad >/= 3 periphere Neuropathie
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper, Hilfsstoffe von Arzneimitteln, die in Polysorbat 80 oder 20 oder Fusionsproteinen formuliert sind
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
• Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während der Studie oder innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis von Venetoclax oder 7 Monate nach der letzten Dosis von Trastuzumab Emtansin nach der letzten Dosis des Studienmedikaments schwanger zu werden, je nachdem, was später eintritt
• Verzehr von Grapefruit, Grapefruitprodukten, Sevilla-Orangen oder Sternfrucht innerhalb von 3 Tagen vor der erwarteten ersten Dosis des Studienmedikaments bis zur letzten Dosis des Studienmedikaments
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Studie
• Illegale Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening nach Ermessen des Ermittlers
• Malabsorptionssyndrom oder ein anderer Zustand, der die enterale Absorption beeinträchtigen würde
• Vorgeschichte einer aktiven entzündlichen Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa), die in den 12 Monaten vor der Randomisierung eine spezifische Medikation erforderte, oder aktive und unkontrollierte Darmentzündung (z. B. Divertikulitis) zum Zeitpunkt der Randomisierung
• Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft, eine große Anzahl von Tabletten zu schlucken
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Venetoclax oder Trastuzumab Emtansin oder einen der sonstigen Bestandteile
• Jede schwerwiegende Erkrankung oder Anomalie bei klinischen Labortests, die nach Einschätzung des Prüfarztes die sichere Teilnahme des Patienten an der Studie und deren Abschluss ausschließt
• Andere medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnten
• Bluttransfusionen, wenn sie innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening durchgeführt werden

Ausschlusskriterien für das randomisierte Phase-II-Stadium

Zusätzlich zu den allgemeinen Ausschlusskriterien werden Teilnehmer in der randomisierten Phase II-Phase ausgeschlossen, die die folgenden Kriterien erfüllen:

• Vorherige Behandlung mit Trastuzumab Emtansin in jeder Situation (neoadjuvante/adjuvante oder fortgeschrittene/metastatische Situation)
• Vorbehandlung mit Venetoclax in jeder Umgebung
• Vorherige Behandlung mit Anti-HER2-Antikörper-Wirkstoffkonjugaten (z. Trastuzumab Deruxtecan [DS-8201a]), Margetuximab, Pyrotinib oder Tucatinib)