Uno studio che valuta la sicurezza e l'efficacia di Venetoclax in combinazione con Trastuzumab Emtansine in pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HER2-positivo trattato in precedenza

Criterio di inclusione

• Carcinoma mammario metastatico invasivo (MBC) confermato istologicamente o citologicamente o carcinoma mammario localmente avanzato (LABC) incurabile, non resecabile e precedentemente trattato con terapia multimodale
• Malattia misurabile valutabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Disponibilità a fornire un campione di biopsia tumorale al momento dello screening
• Conferma istologica o citologica locale dello stato del recettore degli estrogeni (ER) e/o del recettore del progesterone come definito utilizzando l'immunoistochimica (IHC) secondo i criteri dell'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists
• Percentuale di positività del recettore ER e/o del progesterone, se disponibile
• Disposto a fornire campioni di sangue al momento dello screening, durante lo studio e in progressione per la ricerca esplorativa sui biomarcatori
• BC HER2-positivo come definito da un punteggio IHC di 3+ ​​o gene amplificato mediante ibridazione in situ (ISH) come definito da un rapporto >/= 2,0 per il numero di copie del gene HER2 rispetto al numero di copie del cromosoma 17
• Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali
• Screening della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >/= 50% su ecocardiogramma (ECHO) o scansione con acquisizione multi-gate (MUGA)
• Test HIV negativo, antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), test dell'anticorpo totale dell'epatite B (HBcAb) allo screening o test HBcAb totale positivo seguito da un test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) negativo allo screening
• Test anticorpale del virus dell'epatite C (HCV) negativo allo screening o test anticorpale HCV positivo seguito da un test dell'RNA dell'HCV negativo allo screening
• Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi che comportino un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax o 7 mesi dopo l'ultima dose di trastuzumab emtansine
• Per gli uomini: consenso a mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi e consenso ad astenersi dalla donazione di sperma durante il periodo di trattamento e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax o 7 mesi dopo l'ultima dose di trastuzumab emtansina

Criteri di inclusione solo per la fase di espansione

Oltre ai criteri generali di inclusione, i partecipanti alla fase di espansione devono soddisfare anche i seguenti criteri per l'ammissione allo studio:

• Coorte con esperienza trastuzumab emtansine: progressione della malattia durante o dopo trastuzumab emtasine nel setting avanzato/metastatico o recidiva della malattia nel setting neoadiuvante/adiuvante; Almeno il 50% dei partecipanti alla coorte di espansione deve avere un tumore ad alto contenuto di Bcl-2 (definito come> 50% di cellule tumorali colorate con un'intensità di immunoistochimica (IHC) 2+ o 3+)
• Coorte con trastuzumab deruxtacan (DS-8201a): progressione della malattia durante o dopo trastuzumab deruxtecan nel setting avanzato/metastatico; È consentito il precedente trastuzumab emtansine in qualsiasi contesto; Almeno il 50% dei partecipanti alla coorte di espansione deve avere un tumore ad alto contenuto di Bcl-2

Criteri di esclusione

• Ricezione di qualsiasi farmaco antitumorale/trattamento biologico o sperimentale 21 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1 eccetto la terapia ormonale, che può essere somministrata fino a 7 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1
• Radioterapia entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1
• Storia di esposizione alle seguenti dosi cumulative di antracicline come specificato: Doxorubicina >500 mg/m2; Doxorubicina liposomiale >500 mg/m2; Epirubucina >720 mg/m2; Mitoxantrone >120 mg/m2; Idarubicina >90 mg/m2. Se è stata utilizzata un'altra antraciclina o più di una antraciclina, la dose cumulativa non deve superare l'equivalente di 500 mg/m2 di doxorubicina.
• Storia di altri tumori maligni nei 5 anni precedenti
• Disfunzione cardiopolmonare
• Malattia sistemica attuale grave e incontrollata
• Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della randomizzazione o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso del trattamento in studio
• Infezione attiva nota batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) al momento dell'arruolamento nello studio, o qualsiasi episodio importante di infezione che richieda il trattamento con antibiotici EV o il ricovero in ospedale (relativo al completamento del ciclo di antibiotici ) entro 4 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1
• Anamnesi clinicamente significativa di malattia epatica, tra cui cirrosi, abuso attuale di alcol, disturbi epatici autoimmuni, colangite da sclerosi o infezione attiva da HBV o HCV)
• Anemia emolitica autoimmune incontrollata o trombocitopenia immunitaria
• Infezione da HIV nota o infezione da virus 1 della leucemia a cellule T umane
• Compressione del midollo spinale non definitivamente trattata con chirurgia e/o radioterapia, o compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata e trattata senza evidenza che la malattia sia stata clinicamente stabile per > 2 settimane prima della randomizzazione
• Malattia nota del sistema nervoso centrale (SNC).
• Malattia leptomeningea
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti
• Ipercalcemia incontrollata o ipercalcemia sintomatica che richiedono l'uso continuato della terapia con bifosfonati
• Grado attuale >/= 3 neuropatia periferica
• Storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità ad anticorpi chimerici o umanizzati, eccipienti di qualsiasi farmaco formulato in polisorbato 80 o 20 o proteine ​​di fusione
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
• Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio o entro 30 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax o 7 mesi dopo l'ultima dose di trastuzumab emtansine dopo l'ultima dose del trattamento in studio, se successiva
• Consumo di pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia o carambola entro 3 giorni prima della prima dose prevista del farmaco oggetto dello studio fino all'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di tale vaccino durante lo studio
• Abuso illecito di droghe o alcol nei 12 mesi precedenti lo screening, a giudizio dell'investigatore
• Sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento enterale
• Storia di malattia infiammatoria intestinale attiva (ad es. morbo di Crohn o colite ulcerosa) che richiede farmaci specifici nei 12 mesi precedenti la randomizzazione, o infiammazione intestinale attiva e incontrollata (ad es. diverticolite) al momento della randomizzazione
• Incapacità o riluttanza a deglutire un gran numero di compresse
• Ipersensibilità nota a venetoclax o trastuzumab emtansine o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti
• Qualsiasi grave condizione medica o anomalia nei test clinici di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, precluda la partecipazione sicura del paziente e il completamento dello studio
• Altre condizioni mediche o psichiatriche che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio
• Trasfusioni di sangue se eseguite entro 2 settimane prima dello screening

Criteri di esclusione per la fase II randomizzata

Oltre ai criteri generali di esclusione, saranno esclusi i partecipanti alla fase II randomizzata che soddisfano i seguenti criteri:

• Precedente trattamento con trastuzumab emtansine in qualsiasi contesto (neoadiuvante/adiuvante o stadio avanzato/metastatico)
• Precedente trattamento con venetoclax in qualsiasi ambiente
• Un precedente trattamento con coniugati di farmaci anticorpali anti-HER2 (ad es. trastuzumab deruxtecan [DS-8201a]), margetuximab, pirotinib o tucatinib)