Исследование по оценке безопасности и эффективности венетоклакса в комбинации с трастузумабом эмтанзином у пациентов с ранее леченным HER2-положительным местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы

Критерии включения

• Гистологически или цитологически подтвержденный инвазивный метастатический рак молочной железы (MBC) или местно-распространенный рак молочной железы (LABC), который является неизлечимым, нерезектабельным и ранее лечился мультимодальной терапией.
• Поддающееся измерению заболевание, которое можно оценить в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1
• Готов предоставить образец биопсии опухоли во время скрининга
• Локальное гистологическое или цитологическое подтверждение статуса рецептора эстрогена (ER) и/или рецептора прогестерона, как определено с помощью иммуногистохимии (IHC) в соответствии с критериями Американского общества клинической онкологии/Колледжа американских патологов
• Процент положительных результатов на рецепторы ER и/или прогестерона, если таковые имеются
• Готовы предоставить образцы крови во время скрининга, во время исследования и в ходе предварительных исследований биомаркеров.
• HER2-положительный РМЖ, определяемый оценкой IHC 3+ или амплификацией гена с помощью гибридизации in situ (ISH), определяемой отношением >/= 2,0 для числа копий гена HER2 к числу копий хромосомы 17
• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней
• Скрининг фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >/= 50 % на эхокардиограмме (ЭХО) или сканировании с множественными стробами (MUGA)
• Отрицательный тест на ВИЧ, поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), общий тест на основные антитела к гепатиту В (HBcAb) при скрининге или положительный общий тест на HBcAb с последующим отрицательным тестом на ДНК вируса гепатита В (HBV) при скрининге
• Отрицательный тест на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) при скрининге или положительный тест на антитела к ВГС с последующим отрицательным тестом на РНК ВГС при скрининге
• Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение не менее 30 дней после последней дозы венетоклакса или 7. месяцев после последней дозы трастузумаба эмтанзина
• Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства спермы в период лечения и в течение как минимум 30 дней после последней дозы венетоклакса или 7 месяцев после последней дозы трастузумаба. эмтансин

Критерии включения только для фазы расширения

В дополнение к общим критериям включения участники этапа расширения также должны соответствовать следующим критериям для включения в исследование:

• когорта пациентов с трастузумабом эмтанзином: прогрессирование заболевания во время или после введения трастузумаба эмтазина в запущенных/метастатических условиях или рецидив заболевания в условиях неоадъювантной/адъювантной терапии; По крайней мере, 50% участников в расширенной когорте должны иметь опухоль с высоким уровнем Bcl-2 (определяется как > 50% опухолевых клеток, окрашенных с интенсивностью иммуногистохимии (ИГХ) 2+ или 3+)
• когорта пациентов с трастузумабом дерукстаканом (DS-8201a): прогрессирование заболевания во время или после введения трастузумаба дерукстекана в запущенных/метастатических состояниях; Допускается предварительное введение трастузумаба эмтанзина в любых условиях; По крайней мере, 50% участников в расширенной когорте должны иметь опухоль с высоким уровнем Bcl-2.

Критерий исключения

• Получение любого противоопухолевого препарата/биологического или экспериментального лечения за 21 день до цикла 1, день 1, за исключением гормональной терапии, которую можно назначать за 7 дней до цикла 1, день 1.
• Лучевая терапия в течение 2 недель до цикла 1, день 1
• История воздействия следующих кумулятивных доз антрациклинов, как указано: доксорубицин > 500 мг/м2; Липосомальный доксорубицин >500 мг/м2; Эпирубуцин >720 мг/м2; Митоксантрон >120 мг/м2; Идарубицин >90 мг/м2. Если использовался другой антрациклин или более одного антрациклина, то кумулятивная доза не должна превышать эквивалент доксорубицина 500 мг/м2.
• История других злокачественных новообразований в течение предыдущих 5 лет
• Сердечно-легочная дисфункция
• Текущее тяжелое неконтролируемое системное заболевание
• Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до рандомизации или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве в течение курса исследуемого лечения.
• Известная активная бактериальная, вирусная, грибковая, микобактериальная, паразитарная или другая инфекция (за исключением грибковых инфекций ногтевого ложа) при включении в исследование или любой серьезный эпизод инфекции, требующий внутривенного лечения антибиотиками или госпитализации (связанный с завершением курса антибиотиков) ) в течение 4 недель до цикла 1, день 1
• Клинически значимое заболевание печени в анамнезе, включая цирроз печени, текущее злоупотребление алкоголем, аутоиммунные заболевания печени, склерозирующий холангит или активную инфекцию HBV или HCV)
• Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия или иммунная тромбоцитопения
• Известная ВИЧ-инфекция или инфекция вирусом Т-клеточного лейкоза 1 человека
• Компрессия спинного мозга без окончательного лечения хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией или ранее диагностированная и пролеченная компрессия спинного мозга без доказательств того, что заболевание было клинически стабильным в течение > 2 недель до рандомизации
• Известное заболевание центральной нервной системы (ЦНС)
• Лептоменингиальная болезнь
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур
• Неконтролируемая гиперкальциемия или симптоматическая гиперкальциемия, требующая продолжения терапии бисфосфонатами.
• Текущая степень >/= 3 периферическая невропатия
• Наличие в анамнезе тяжелых аллергических, анафилактических или других реакций гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела, вспомогательные вещества любых препаратов, в состав которых входит полисорбат 80 или 20 или гибридные белки.
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
• Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследования или в течение 30 дней после последней дозы венетоклакса или 7 месяцев после последней дозы трастузумаба эмтанзина после последней дозы исследуемого препарата, в зависимости от того, что наступит позже
• Употребление грейпфрута, продуктов из грейпфрута, севильских апельсинов или карамболы в течение 3 дней до предполагаемой первой дозы исследуемого препарата до последней дозы исследуемого препарата.
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание потребности в такой вакцине во время исследования
• Злоупотребление наркотиками или алкоголем в течение 12 месяцев до скрининга, по мнению следователя.
• Синдром мальабсорбции или другое состояние, препятствующее энтеральному всасыванию
• Наличие в анамнезе активного воспалительного заболевания кишечника (например, болезни Крона или язвенного колита), требующего специфического лечения в течение 12 месяцев до рандомизации, или активного и неконтролируемого воспаления кишечника (например, дивертикулита) на момент рандомизации
• Неспособность или нежелание проглотить большое количество таблеток
• Известная гиперчувствительность к венетоклаксу или трастузумабу эмтанзину или к любому из их вспомогательных веществ.
• Любое серьезное заболевание или отклонение от нормы в клинических лабораторных тестах, которые, по мнению исследователя, препятствуют безопасному участию пациента в исследовании и его завершению.
• Другие медицинские или психические состояния, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию пациента в исследовании.
• Переливание крови, если оно выполнено в течение 2 недель до скрининга

Критерии исключения для рандомизированной стадии II фазы

В дополнение к общим критериям исключения будут исключены участники рандомизированного этапа II этапа, отвечающие следующим критериям:

• Предшествующее лечение трастузумабом эмтанзином в любых условиях (неоадъювантная/адъювантная или расширенная/метастатическая)
• Предварительное лечение венетоклаксом в любых условиях
• Предшествующее лечение конъюгатами антитела против HER2 с лекарственным средством (например, трастузумаб дерукстекан [DS-8201a]), маргетуксимаб, пиротиниб или тукатиниб)