En studie som evaluerer sikkerheten og effekten av Venetoclax i kombinasjon med Trastuzumab Emtansine hos pasienter med tidligere behandlet HER2-positiv lokalt avansert eller metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier

• Histologisk eller cytologisk bekreftet invasiv metastatisk brystkreft (MBC) eller lokalt avansert brystkreft (LABC) som er uhelbredelig, ikke-opererbar og tidligere behandlet med multimodalitetsterapi
• Målbar sykdom som er evaluerbar i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) v1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
• Villig til å gi tumorbiopsiprøve på tidspunktet for screening
• Lokal histologisk eller cytologisk bekreftelse av østrogenreseptor (ER) og/eller progesteronreseptorstatus som definert ved bruk av immunhistokjemi (IHC) i henhold til American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists kriterier
• Prosentandel av ER- og/eller progesteronreseptorpositivitet, hvis tilgjengelig
• Villig til å gi blodprøver på tidspunktet for screening, på-studie og ved progresjon for utforskende forskning på biomarkører
• HER2-positiv BC som definert av en IHC-skåre på 3+ eller genamplifisert ved in situ hybridisering (ISH) som definert ved et forhold på >/= 2,0 for antall HER2-genkopier og antall kromosom 17-kopier
• Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon
• Screening av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >/= 50 % på ekkokardiogram (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA) skanning
• Negativ HIV-test, hepatitt B overflateantigen (HBsAg), total hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) test ved screening, eller positiv total HBcAb test etterfulgt av en negativ hepatitt B virus (HBV) DNA-test ved screening
• Negativ hepatitt C-virus (HCV) antistofftest ved screening, eller positiv HCV antistofftest etterfulgt av en negativ HCV RNA-test ved screening
• For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke prevensjonsmetoder som resulterer i en sviktrate på < 1 % per år i behandlingsperioden og i minst 30 dager etter siste dose med venetoclax eller 7 måneder etter siste dose trastuzumab emtansin
• For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke prevensjonsmetoder, og avtale om å avstå fra å donere sæd i løpet av behandlingsperioden og i minst 30 dager etter siste dose venetoclax eller 7 måneder etter siste dose trastuzumab emtansin

Inkluderingskriterier kun for utvidelsesfasen

I tillegg til de generelle inklusjonskriteriene, må deltakere i utvidelsesfasen også oppfylle følgende kriterier for studieopptak:

• Trastuzumab emtansin erfaren kohort: Sykdomsprogresjon under eller etter trastuzumab emtasine i avansert/metastatisk setting eller tilbakefall av sykdom i neoadjuvant/adjuvant setting; Minst 50 % av deltakerne i ekspansjonskohorten må ha en svulst som er Bcl-2 høy (definert som >50 % av tumorceller farget med en intensitet av immunhistokjemi (IHC) 2+ eller 3+)
• Trastuzumab deruxtacan (DS-8201a) erfaren kohort: Sykdomsprogresjon under eller etter trastuzumab deruxtecan i avansert/metastatisk setting; Tidligere trastuzumab emtansin i alle settinger er tillatt; Minst 50 % av deltakerne i ekspansjonskohorten må ha en svulst som er Bcl-2 høy

Eksklusjonskriterier

• Mottak av kreftmedisin/biologisk eller undersøkelsesbehandling 21 dager før syklus 1, dag 1 bortsett fra hormonbehandling, som kan gis opptil 7 dager før syklus 1, dag 1
• Strålebehandling innen 2 uker før syklus 1, dag 1
• Anamnese med eksponering for følgende kumulative doser av antracykliner som spesifisert: Doxorubicin >500 mg/m2; Liposomal doksorubicin >500 mg/m2; Epirubucin >720 mg/m2; mitoksantron >120 mg/m2; Idarubicin >90 mg/m2. Hvis et annet antracyklin eller mer enn ett antracyklin er brukt, må den kumulative dosen ikke overstige tilsvarende 500 mg/m2 doksorubicin.
• Anamnese med annen malignitet de siste 5 årene
• Kardiopulmonal dysfunksjon
• Nåværende alvorlig, ukontrollert systemisk sykdom
• Større kirurgisk prosedyre eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før randomisering eller påvente av behovet for større kirurgi i løpet av studiebehandlingen
• Kjent aktiv bakteriell, viral, sopp-, mykobakteriell, parasittisk eller annen infeksjon (unntatt soppinfeksjoner i neglesenger) ved studieregistrering, eller enhver større infeksjonsepisode som krever behandling med IV-antibiotika eller sykehusinnleggelse (relatert til fullføring av antibiotikakuren ) innen 4 uker før syklus 1, dag 1
• Klinisk signifikant historie med leversykdom, inkludert cirrhose, nåværende alkoholmisbruk, autoimmune leversykdommer, sklerose kolangitt eller aktiv infeksjon med HBV eller HCV)
• Ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi eller immun trombocytopeni
• Kjent HIV-infeksjon eller human T-celle leukemivirus 1-infeksjon
• Ryggmargskompresjon som ikke er endelig behandlet med kirurgi og/eller stråling, eller tidligere diagnostisert og behandlet ryggmargskompresjon uten bevis for at sykdommen har vært klinisk stabil i > 2 uker før randomisering
• Kjent sykdom i sentralnervesystemet (CNS).
• Leptomeningeal sykdom
• Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer
• Ukontrollert hyperkalsemi eller symptomatisk hyperkalsemi som krever fortsatt bruk av bisfosfonatbehandling
• Nåværende grad >/= 3 perifer nevropati
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer, hjelpestoffer av legemidler formulert i polysorbat 80 eller 20 eller fusjonsproteiner
• Tidligere allogen stamcelle- eller solid organtransplantasjon
• Gravid eller ammende, eller har tenkt å bli gravid under studien eller innen 30 dager etter siste dose av venetoclax eller 7 måneder etter siste dose trastuzumab emtansin etter siste dose av studiebehandlingen, avhengig av hva som er senere
• Inntak av grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner eller starfruit innen 3 dager før forventet første dose av studiemedikamentet til siste dose av studiemedikamentet
• Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling eller forventning om behov for en slik vaksine under studien
• Ulovlig narkotika- eller alkoholmisbruk innen 12 måneder før screening, etter etterforskerens vurdering
• Malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre enteral absorpsjon
• Anamnese med aktiv inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt) som krever spesifikk medisinering i de 12 månedene før randomisering, eller aktiv og ukontrollert tarmbetennelse (f.eks. divertikulitt) ved randomiseringstidspunktet
• Manglende evne eller vilje til å svelge et stort antall tabletter
• Kjent overfølsomhet overfor venetoclax eller trastuzumab emtansin eller noen av hjelpestoffene deres
• Enhver alvorlig medisinsk tilstand eller abnormitet i kliniske laboratorietester som, etter etterforskerens vurdering, utelukker pasientens trygge deltakelse i og fullføring av studien
• Andre medisinske eller psykiatriske tilstander som etter etterforskerens mening kan forstyrre pasientens deltakelse i studien
• Blodoverføringer hvis utført innen 2 uker før screening

Eksklusjonskriterier for randomisert fase II-stadium

I tillegg til de generelle eksklusjonskriteriene, vil deltakere i det randomiserte fase II-stadiet som oppfyller følgende kriterier bli ekskludert:

• Tidligere behandling med trastuzumab emtansin i enhver setting (neoadjuvant/adjuvant eller avansert/metastatisk setting)
• Forutgående behandling med venetoclax i enhver setting
• Tidligere behandling med anti-HER2-antistoffkonjugater (f.eks. trastuzumab deruxtecan [DS-8201a]), margetuximab, pyrotinib eller tucatinib)