Een studie ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van Venetoclax in combinatie met trastuzumab-emtansine bij patiënten met eerder behandelde HER2-positieve lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker

Inclusiecriteria

• Histologisch of cytologisch bevestigde invasieve gemetastaseerde borstkanker (MBC) of lokaal gevorderde borstkanker (LABC) die ongeneeslijk, inoperabel en eerder behandeld is met multimodaliteitstherapie
• Meetbare ziekte die evalueerbaar is volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1
• Bereid om een ​​tumorbiopsiemonster te verstrekken op het moment van screening
• Lokale histologische of cytologische bevestiging van de status van de oestrogeenreceptor (ER) en/of progesteronreceptor zoals gedefinieerd met behulp van immunohistochemie (IHC) volgens de criteria van de American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists
• Percentage ER- en/of progesteronreceptorpositiviteit, indien beschikbaar
• Bereid om bloedmonsters te verstrekken op het moment van screening, tijdens de studie en bij progressie voor verkennend onderzoek naar biomarkers
• HER2-positieve BC zoals gedefinieerd door een IHC-score van 3+ of gen geamplificeerd door in situ hybridisatie (ISH) zoals gedefinieerd door een verhouding van >/= 2,0 voor het aantal HER2-genkopieën tot het aantal chromosoom 17-kopieën
• Adequate hematologische en eindorgaanfunctie
• Screening linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >/= 50% op echocardiogram (ECHO) of multiple-gated acquisitie (MUGA) scan
• Negatieve hiv-test, hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), totale hepatitis B-kernantilichaamtest (HBcAb) bij screening of positieve totale HBcAb-test gevolgd door een negatieve hepatitis B-virus (HBV) DNA-test bij screening
• Negatieve hepatitis C-virus (HCV)-antilichaamtest bij screening, of positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een negatieve HCV-RNA-test bij screening
• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis venetoclax of 7 maanden na de laatste dosis trastuzumab-emtansine
• Voor mannen: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken, en afspraak om af te zien van het doneren van sperma tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis venetoclax of 7 maanden na de laatste dosis trastuzumab emtansine

Opnamecriteria alleen voor uitbreidingsfase

Naast de algemene inclusiecriteria moeten deelnemers aan de uitbreidingsfase ook voldoen aan de volgende criteria voor toelating tot de studie:

• Trastuzumab-emtansine ervaren cohort: ziekteprogressie tijdens of na trastuzumab-emtasine in de gevorderde/gemetastaseerde setting of ziekterecidief in de neoadjuvante/adjuvante setting; Ten minste 50% van de deelnemers aan het expansiecohort moet een tumor hebben die Bcl-2 hoog is (gedefinieerd als >50% van de tumorcellen gekleurd met een intensiteit van immunohistochemie (IHC) 2+ of 3+)
• Trastuzumab deruxtacan (DS-8201a) ervaren cohort: ziekteprogressie tijdens of na trastuzumab deruxtecan in de gevorderde/gemetastaseerde setting; Voorafgaande trastuzumab-emtansine in elke setting is toegestaan; Ten minste 50% van de deelnemers aan het uitbreidingscohort moet een tumor hebben die Bcl-2 hoog is

Uitsluitingscriteria

• Ontvangst van een geneesmiddel tegen kanker/biologisch of onderzoeksbehandeling 21 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 behalve hormoontherapie, die kan worden gegeven tot 7 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Bestralingstherapie binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Voorgeschiedenis van blootstelling aan de volgende cumulatieve doses anthracyclines zoals gespecificeerd: Doxorubicine >500 mg/m2; Liposomaal doxorubicine >500 mg/m2; Epirubucine >720 mg/m2; Mitoxantron >120 mg/m2; Idarubicine >90 mg/m2. Als een andere anthracycline of meer dan één anthracycline is gebruikt, mag de cumulatieve dosis het equivalent van 500 mg/m2 doxorubicine niet overschrijden.
• Geschiedenis van andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar
• Cardiopulmonale disfunctie
• Huidige ernstige, ongecontroleerde systemische ziekte
• Grote chirurgische ingreep of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens de studiebehandeling
• Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie (exclusief schimmelinfecties van nagelbedden) bij inschrijving voor het onderzoek, of een ernstige episode van infectie die behandeling met IV-antibiotica of ziekenhuisopname vereist (gerelateerd aan het voltooien van de antibioticakuur ) binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte, waaronder cirrose, actueel alcoholmisbruik, auto-immuun leveraandoeningen, sclerose, cholangitis of actieve infectie met HBV of HCV)
• Ongecontroleerde auto-immune hemolytische anemie of immuuntrombocytopenie
• Bekende hiv-infectie of infectie met humaan T-celleukemievirus 1
• Ruggenmergcompressie niet definitief behandeld met chirurgie en/of bestraling, of eerder gediagnosticeerde en behandelde ruggenmergcompressie zonder bewijs dat de ziekte klinisch stabiel is gedurende > 2 weken voorafgaand aan randomisatie
• Bekende ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Leptomeningeale ziekte
• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen
• Ongecontroleerde hypercalciëmie of symptomatische hypercalciëmie waarvoor continu gebruik van bisfosfonaattherapie nodig is
• Huidige graad >/= 3 perifere neuropathie
• Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen, hulpstoffen van geneesmiddelen geformuleerd in polysorbaat 80 of 20 of fusie-eiwitten
• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
• Zwanger of borstvoeding gevend, of van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 30 dagen na de laatste dosis venetoclax of 7 maanden na de laatste dosis trastuzumab-emtansine na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling, afhankelijk van wat later is
• Consumptie van grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen of sterfruit binnen 3 dagen vóór de verwachte eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of anticipatie op de behoefte aan een dergelijk vaccin tijdens de studie
• Illegaal drugs- of alcoholmisbruik binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening, naar het oordeel van de onderzoeker
• Malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale absorptie zou verstoren
• Voorgeschiedenis van actieve inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn of colitis ulcerosa) waarvoor specifieke medicatie nodig was in de 12 maanden voorafgaand aan randomisatie, of actieve en ongecontroleerde darmontsteking (bijv. diverticulitis) op het moment van randomisatie
• Onvermogen of onwil om een ​​groot aantal tabletten door te slikken
• Bekende overgevoeligheid voor venetoclax of trastuzumab-emtansine of voor één van de hulpstoffen
• Elke ernstige medische aandoening of afwijking in klinische laboratoriumtests die, naar het oordeel van de onderzoeker, veilige deelname en voltooiing van de studie door de patiënt in de weg staat
• Andere medische of psychiatrische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de patiënt aan het onderzoek kunnen belemmeren
• Bloedtransfusies indien uitgevoerd binnen 2 weken voorafgaand aan de screening

Uitsluitingscriteria voor gerandomiseerde fase II fase

Naast de algemene uitsluitingscriteria worden deelnemers aan de gerandomiseerde fase II-fase die aan de volgende criteria voldoen, uitgesloten:

• Eerdere behandeling met trastuzumab-emtansine in elke setting (neoadjuvant/adjuvant of gevorderd/gemetastaseerd)
• Voorafgaande behandeling met venetoclax in elke setting
• Voorafgaande behandeling met geneesmiddelconjugaten tegen HER2-antilichamen (bijv. trastuzumab deruxtecan [DS-8201a]), margetuximab, pyrotinib of tucatinib)