A Venetoclax és Trastuzumab Emtansine kombináció biztonságosságát és hatékonyságát értékelő tanulmány olyan betegeknél, akik korábban kezelt HER2-pozitív lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvednek

Befogadási kritériumok

• Szövettani vagy citológiailag igazolt invazív metasztatikus emlőrák (MBC) vagy lokálisan előrehaladott emlőrák (LABC), amely gyógyíthatatlan, nem reszekálható és korábban multimodális terápiával kezelték
• Mérhető betegség, amely a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai szerint értékelhető (RECIST) v1.1
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
• Szűréskor hajlandó daganatbiopsziás mintát adni
• Az ösztrogénreceptor (ER) és/vagy progeszteronreceptor státuszának helyi szövettani vagy citológiai megerősítése immunhisztokémia (IHC) alkalmazásával az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság/Amerikai Patológusok Kollégiuma kritériumai szerint
• Az ER és/vagy progeszteronreceptor-pozitivitás százalékos aránya, ha rendelkezésre áll
• Hajlandó vérmintát adni a szűrés, a vizsgálat során és a biomarkerek feltáró kutatása során
• HER2-pozitív BC, amelyet 3+ IHC pontszám határozza meg, vagy in situ hibridizációval (ISH) amplifikált gén, amint azt a HER2 génkópiák számának és a 17. kromoszóma kópiák számának aránya >/= 2,0
• Megfelelő hematológiai és végszervi működés
• A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) szűrése >/= 50% echokardiogramon (ECHO) vagy többszörös kapuzású felvétel (MUGA) vizsgálaton
• Negatív HIV-teszt, hepatitis B felületi antigén (HBsAg), teljes hepatitis B core antitest (HBcAb) teszt a szűréskor, vagy pozitív teljes HBcAb teszt, majd negatív hepatitis B vírus (HBV) DNS-teszt a szűréskor
• Negatív hepatitis C vírus (HCV) antitest teszt a szűréskor, vagy pozitív HCV antitest teszt, amelyet negatív HCV RNS teszt követ a szűréskor
• Fogamzóképes nők esetében: beleegyezzenek abba, hogy absztinensek maradnak (tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől), vagy olyan fogamzásgátló módszereket alkalmazzanak, amelyek évi 1%-nál kevesebb sikertelenséget okoznak a kezelési időszak alatt és legalább 30 napig az utolsó venetoklax adag beadása után vagy 7 hónappal a trastuzumab emtansine utolsó adagja után
• Férfiak esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy fogamzásgátló módszereket használ, és beleegyezik abba, hogy tartózkodik a spermium adományozásától a kezelés ideje alatt és legalább 30 napig az utolsó venetoclax adag vagy 7 hónapig az utolsó trastuzumab adag után emtansine

Bevételi kritériumok csak a bővítési fázishoz

Az általános felvételi kritériumokon túl a bővítési szakaszban résztvevőknek a következő kritériumoknak is meg kell felelniük a tanulmányba való belépéshez:

• Trastuzumab emtansine tapasztalt kohorsz: A betegség progressziója a trastuzumab emtasine alatt vagy után előrehaladott/metasztatikus állapotban vagy betegség kiújulása neoadjuváns/adjuváns kezelésben; Az expanziós kohorsz résztvevőinek legalább 50%-ának magas Bcl-2-szintű daganattal kell rendelkeznie (a definíció szerint a tumorsejtek >50%-a 2+ vagy 3+ intenzitású immunhisztokémiával (IHC) festett)
• Trastuzumab deruxtacan (DS-8201a) tapasztalt kohorsz: A betegség progressziója a trastuzumab deruxtecan alatt vagy után előrehaladott/metasztatikus környezetben; Előzetes trastuzumab emtansine bármilyen környezetben megengedett; Az expanziós kohorsz résztvevőinek legalább 50%-ának magas Bcl-2-szintű daganattal kell rendelkeznie.

Kizárási kritériumok

• Bármilyen rákellenes gyógyszer/biológiai vagy vizsgálati kezelés átvétele az 1. ciklus 1. napja előtt 21 nappal, kivéve a hormonterápiát, amely az 1. ciklus 1. napja előtt legfeljebb 7 nappal adható
• Sugárterápia az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, 1. nap
• Az antraciklinek következő kumulatív dózisainak való expozíció anamnézisében meghatározottak szerint: Doxorubicin >500 mg/m2; Liposzómás doxorubicin >500 mg/m2; epirubucin >720 mg/m2; mitoxantron >120 mg/m2; Idarubicin >90 mg/m2. Ha másik antraciklint vagy egynél több antraciklint alkalmaztak, a kumulatív dózis nem haladhatja meg az 500 mg/m2 doxorubicinnek megfelelőt.
• Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében az elmúlt 5 évben
• Cardiopulmonalis diszfunkció
• Jelenlegi súlyos, kontrollálatlan szisztémás betegség
• Súlyos műtéti beavatkozás vagy jelentős traumás sérülés a randomizálást megelőző 28 napon belül, vagy a vizsgálati kezelés alatti jelentős műtét szükségességének előrejelzése
• Ismert aktív bakteriális, vírusos, gombás, mikobakteriális, parazita vagy egyéb fertőzés (kivéve a körömágyak gombás fertőzéseit) a vizsgálatba való beiratkozáskor, vagy bármely jelentős fertőzési epizód, amely IV antibiotikum kezelést vagy kórházi kezelést igényel (az antibiotikum kúra befejezésével kapcsolatban ) az 1. ciklus 1. napját megelőző 4 héten belül
• Klinikailag jelentős májbetegség anamnézisében, beleértve a cirrózist, a jelenlegi alkoholfogyasztást, az autoimmun májbetegségeket, a sclerosis cholangitist vagy az aktív HBV vagy HCV fertőzést
• Kontrollálatlan autoimmun hemolitikus anémia vagy immunthrombocytopenia
• Ismert HIV-fertőzés vagy humán T-sejtes leukémia vírus 1 fertőzés
• A műtéttel és/vagy sugárkezeléssel véglegesen nem kezelt gerincvelő-kompresszió, vagy korábban diagnosztizált és kezelt gerincvelő-kompresszió anélkül, hogy a randomizációt megelőzően több mint 2 hétig klinikailag stabil lenne a betegség
• Ismert központi idegrendszeri (CNS) betegség
• Leptomeningealis betegség
• Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ismétlődő vízelvezetést igénylő ascites
• Nem kontrollált hiperkalcémia vagy tüneti hiperkalcémia, amely folyamatos biszfoszfonát-kezelést igényel
• Jelenlegi >/= 3. fokozatú perifériás neuropathia
• Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakció a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel, poliszorbát 80-ban vagy 20-ban formulázott bármely gyógyszer segédanyagával vagy fúziós fehérjékkel szemben
• Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció
• Terhes vagy szoptat, vagy teherbe kíván esni a vizsgálat alatt vagy a venetoclax utolsó adagját követő 30 napon belül, vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő trastuzumab emtansine utolsó adagját követő 7 hónapon belül, attól függően, hogy melyik a későbbi
• Grapefruit, grapefruittermékek, sevillai narancs vagy csillaggyümölcs fogyasztása a vizsgált gyógyszer várható első adagja előtt 3 napon belül a vizsgált gyógyszer utolsó adagjáig
• Élő, legyengített vakcina beadása a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy annak feltételezése, hogy a vizsgálat során szükség lesz ilyen vakcinára
• Tiltott kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés a szűrést megelőző 12 hónapon belül, a nyomozó megítélése szerint
• Malabszorpciós szindróma vagy egyéb olyan állapot, amely megzavarhatja az enterális felszívódást
• Az anamnézisben szereplő aktív gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa), amely speciális gyógyszeres kezelést igényel a randomizálást megelőző 12 hónapban, vagy aktív és kontrollálatlan bélgyulladás (pl. divertikulitisz) a randomizálás időpontjában
• Képtelenség vagy nem hajlandó nagy számú tablettát lenyelni
• ismert túlérzékenység a venetoclaxszal vagy trastuzumab emtanzinnal vagy bármely segédanyagával szemben
• Bármilyen súlyos egészségügyi állapot vagy rendellenesség a klinikai laboratóriumi vizsgálatok során, amely a vizsgáló megítélése szerint kizárja a beteg biztonságos részvételét a vizsgálatban és annak befejezését
• Egyéb egészségügyi vagy pszichiátriai állapotok, amelyek a vizsgáló véleménye szerint akadályozhatják a páciens vizsgálatban való részvételét
• Vérátömlesztés, ha a szűrést megelőző 2 héten belül történik

Kizárási kritériumok randomizált fázis II

Az általános kizárási kritériumokon túlmenően a randomizált II. fázisban résztvevők kizárásra kerülnek, akik megfelelnek a következő kritériumoknak:

• Előzetes trastuzumab emtansine kezelés bármilyen környezetben (neoadjuváns/adjuváns vagy előrehaladott/metasztatikus kezelés)
• Előzetes venetoclax kezelés bármilyen környezetben
• Az anti-HER2 antitest gyógyszerkonjugátumokkal végzett előzetes kezelés (pl. trastuzumab deruxtecan [DS-8201a]), margetuximab, pirotinib vagy tukatinib)