En undersøgelse, der evaluerer sikkerheden og effektiviteten af ​​Venetoclax i kombination med trastuzumab emtansin hos patienter med tidligere behandlet HER2-positiv lokalt avanceret eller metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier

• Histologisk eller cytologisk bekræftet invasiv metastatisk brystkræft (MBC) eller lokalt fremskreden brystkræft (LABC), der er uhelbredelig, ikke-opererbar og tidligere behandlet med multimodalitetsterapi
• Målbar sygdom, der er evaluerbar i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) v1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Villig til at give tumorbiopsiprøve på screeningstidspunktet
• Lokal histologisk eller cytologisk bekræftelse af østrogenreceptor (ER) og/eller progesteronreceptorstatus som defineret ved brug af immunhistokemi (IHC) i henhold til American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists kriterier
• Procentdel af ER- og/eller progesteronreceptorpositivitet, hvis tilgængelig
• Villig til at give blodprøver på tidspunktet for screening, ved undersøgelse og ved progression til eksplorativ forskning i biomarkører
• HER2-positiv BC som defineret ved en IHC-score på 3+ eller gen amplificeret ved in situ hybridisering (ISH) som defineret ved et forhold på >/= 2,0 for antallet af HER2-genkopier og antallet af kromosom 17-kopier
• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og endeorganfunktion
• Screening af venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >/= 50 % på ekkokardiogram (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA) scanning
• Negativ HIV-test, hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), total hepatitis B kerne antistof (HBcAb) test ved screening eller positiv total HBcAb test efterfulgt af en negativ hepatitis B virus (HBV) DNA test ved screening
• Negativ hepatitis C virus (HCV) antistoftest ved screening eller positiv HCV antistoftest efterfulgt af en negativ HCV RNA test ved screening
• For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 30 dage efter den sidste dosis venetoclax eller 7 måneder efter den sidste dosis trastuzumab emtansin
• For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder og aftale om at afstå fra at donere sæd i behandlingsperioden og i mindst 30 dage efter den sidste dosis venetoclax eller 7 måneder efter den sidste dosis af trastuzumab emtansin

Inklusionskriterier kun for udvidelsesfasen

Ud over de generelle inklusionskriterier skal deltagere i udvidelsesfasen også opfylde følgende kriterier for studieadgang:

• Trastuzumab emtansin-erfaren kohorte: sygdomsprogression under eller efter trastuzumab emtansin i fremskreden/metastatisk setting eller sygdomsrecidiv i neoadjuverende/adjuverende setting; Mindst 50 % af deltagerne i ekspansionskohorten skal have en tumor, der er Bcl-2 høj (defineret som >50 % af tumorceller farvet med en intensitet af immunhistokemi (IHC) 2+ eller 3+)
• Trastuzumab deruxtacan (DS-8201a) erfaren kohorte: sygdomsprogression under eller efter trastuzumab deruxtecan i avanceret/metastatisk indstilling; Forudgående trastuzumab emtansin i enhver indstilling er tilladt; Mindst 50 % af deltagerne i ekspansionskohorten skal have en tumor, der er Bcl-2 høj

Eksklusionskriterier

• Modtagelse af ethvert anticancerlægemiddel/biologisk eller forsøgsbehandling 21 dage før cyklus 1, dag 1 undtagen hormonbehandling, som kan gives op til 7 dage før cyklus 1, dag 1
• Strålebehandling inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1
• Anamnese med eksponering for følgende kumulative doser af antracykliner som specificeret: Doxorubicin >500 mg/m2; Liposomal doxorubicin >500 mg/m2; Epirubucin >720 mg/m2; Mitoxantron >120 mg/m2; Idarubicin >90 mg/m2. Hvis en anden anthracyclin eller mere end én anthracyclin er blevet brugt, må den kumulative dosis ikke overstige, hvad der svarer til 500 mg/m2 doxorubicin.
• Anamnese med anden malignitet inden for de foregående 5 år
• Kardiopulmonal dysfunktion
• Aktuel alvorlig, ukontrolleret systemisk sygdom
• Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før randomisering eller forventning om behovet for større operation under studiebehandlingsforløbet
• Kendt aktiv bakteriel, viral, svampe-, mykobakteriel, parasitisk eller anden infektion (undtagen svampeinfektioner i neglesenge) ved studieindskrivning eller enhver større infektionsepisode, der kræver behandling med IV-antibiotika eller hospitalsindlæggelse (i forbindelse med afslutningen af ​​antibiotikaforløbet ) inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1
• Klinisk signifikant historie med leversygdom, inklusive skrumpelever, aktuelt alkoholmisbrug, autoimmune leversygdomme, sklerose cholangitis eller aktiv infektion med HBV eller HCV)
• Ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi eller immun trombocytopeni
• Kendt HIV-infektion eller human T-celle leukæmivirus 1-infektion
• Rygmarvskompression ikke endeligt behandlet med kirurgi og/eller stråling, eller tidligere diagnosticeret og behandlet rygmarvskompression uden bevis for, at sygdommen har været klinisk stabil i > 2 uger før randomisering
• Kendt sygdom i centralnervesystemet (CNS).
• Leptomeningeal sygdom
• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer
• Ukontrolleret hypercalcæmi eller symptomatisk hypercalcæmi, der kræver fortsat brug af bisfosfonatbehandling
• Nuværende grad >/= 3 perifer neuropati
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer, hjælpestoffer til lægemidler formuleret i polysorbat 80 eller 20 eller fusionsproteiner
• Forud for allogen stamcelle- eller fastorgantransplantation
• Gravid eller ammende, eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen eller inden for 30 dage efter den sidste dosis venetoclax eller 7 måneder efter den sidste dosis trastuzumab emtansin efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, alt efter hvad der er senere
• Indtagelse af grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner eller starfruit inden for 3 dage før forventet første dosis af undersøgelseslægemidlet indtil den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under undersøgelsen
• Ulovligt stof- eller alkoholmisbrug inden for 12 måneder før screening efter efterforskerens vurdering
• Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre enteral absorption
• Anamnese med aktiv inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom eller colitis ulcerosa), der kræver specifik medicin i de 12 måneder forud for randomisering, eller aktiv og ukontrolleret tarmbetændelse (f.eks. diverticulitis) på tidspunktet for randomisering
• Manglende evne eller vilje til at sluge et stort antal tabletter
• Kendt overfølsomhed over for venetoclax eller trastuzumab emtansin eller over for et eller flere af deres hjælpestoffer
• Enhver alvorlig medicinsk tilstand eller abnormitet i kliniske laboratorietests, der efter investigatorens vurdering udelukker patientens sikre deltagelse i og afslutning af undersøgelsen
• Andre medicinske eller psykiatriske tilstande, der efter investigatorens mening kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen
• Blodtransfusioner, hvis de udføres inden for 2 uger før screening

Eksklusionskriterier for randomiseret fase II-stadie

Ud over de generelle eksklusionskriterier vil deltagere i den randomiserede fase II-fase, som opfylder følgende kriterier, blive ekskluderet:

• Forudgående behandling med trastuzumab emtansin i enhver setting (neoadjuverende/adjuverende eller avancerede/metastatiske omgivelser)
• Forudgående behandling med venetoclax i enhver indstilling
• Tidligere behandling med anti-HER2 antistof lægemiddelkonjugater (f.eks. trastuzumab deruxtecan [DS-8201a]), margetuximab, pyrotinib eller tucatinib)