一项评估 Venetoclax 与 Trastuzumab Emtansine 联合治疗既往接受过治疗的 HER2 阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者的安全性和有效性的研究

纳入标准

• 经组织学或细胞学证实的浸润性转移性乳腺癌 (MBC) 或局部晚期乳腺癌 (LABC)，且无法治愈、无法切除且之前接受过多模式治疗
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 可评估的可测量疾病
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态为 0 或 1
• 筛查时愿意提供肿瘤活检样本
• 根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会的标准，使用免疫组织化学 (IHC) 定义的雌激素受体 (ER) 和/或孕激素受体状态的局部组织学或细胞学确认
• ER 和/或孕激素受体阳性的百分比（如果有）
• 愿意在筛选、研究和生物标志物探索性研究进展时提供血液样本
• HER2 阳性 BC，定义为 IHC 评分 3+ 或通过原位杂交 (ISH) 扩增的基因，定义为 HER2 基因拷贝数与 17 号染色体拷贝数的比率 >/= 2.0
• 足够的血液学和终末器官功能
• 在超声心动图 (ECHO) 或多门采集 (MUGA) 扫描中筛查左心室射血分数 (LVEF) >/= 50%
• 筛选时 HIV 检测、乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、总乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 检测呈阴性，或筛选时总 HBcAb 检测呈阳性且乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 检测呈阴性
• 筛查时丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体检测呈阴性，或筛查时 HCV 抗体检测呈阳性，随后 HCV RNA 检测呈阴性
• 对于有生育能力的女性：同意在治疗期间保持节制（避免异性性交）或使用导致每年失败率 < 1% 的避孕方法，并且在最后一剂维奈托克后至少 30 天或 7最后一次曲妥珠单抗 emtansine 给药后数月
• 对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕方法，并同意在治疗期间和最后一剂维奈托克后至少 30 天或最后一剂曲妥珠单抗后 7 个月内不捐献精子emtansine

仅扩展阶段的纳入标准

除了一般纳入标准外，扩展阶段的参与者还必须满足以下研究进入标准：

• Trastuzumab emtasine 经验丰富的队列：晚期/转移性环境中 trastuzumab emtasine 期间或之后的疾病进展或新辅助/辅助环境中的疾病复发；扩展队列中至少 50% 的参与者必须患有 Bcl-2 高水平的肿瘤（定义为 >50% 的肿瘤细胞染色强度为免疫组织化学 (IHC) 2+ 或 3+）
• 曲妥珠单抗 deruxtacan (DS-8201a) 经验队列：在晚期/转移性环境中曲妥珠单抗 deruxtecan 期间或之后的疾病进展；允许在任何情况下使用曲妥珠单抗 emtansine；扩展队列中至少 50% 的参与者必须患有 Bcl-2 高水平的肿瘤

排除标准

• 在第 1 周期第 1 天之前 21 天接受任何抗癌药物/生物或研究性治疗，激素治疗除外，激素治疗可在第 1 周期第 1 天之前最多 7 天给予
• 第 1 周期第 1 天前 2 周内接受放射治疗
• 暴露于以下指定累积剂量的蒽环类药物的历史：多柔比星 >500 mg/m2；脂质体多柔比星 >500 mg/m2；表阿霉素 >720 mg/m2；米托蒽醌 >120 mg/m2；伊达比星 >90 mg/m2。 如果使用了另一种蒽环类药物或超过一种蒽环类药物，则累积剂量不得超过相当于 500 mg/m2 阿霉素的剂量。
• 过去 5 年内有其他恶性肿瘤病史
• 心肺功能障碍
• 当前严重的、不受控制的全身性疾病
• 随机分组前 28 天内进行过重大外科手术或重大外伤，或预计在研究治疗过程中需要进行重大手术
• 参加研究时已知的活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染（不包括甲床真菌感染），或任何需要静脉注射抗生素治疗或住院（与完成抗生素疗程有关）的重大感染发作) 第 1 周期前 4 周内，第 1 天
• 有临床意义的肝病史，包括肝硬化、当前酗酒、自身免疫性肝病、硬化性胆管炎或活动性 HBV 或 HCV 感染）
• 不受控制的自身免疫性溶血性贫血或免疫性血小板减少症
• 已知的 HIV 感染或人类 T 细胞白血病病毒 1 感染
• 脊髓压迫未通过手术和/或放疗明确治疗，或先前诊断和治疗过脊髓压迫但没有证据表明疾病在随机分组前已临床稳定 > 2 周
• 已知的中枢神经系统 (CNS) 疾病
• 软脑膜病
• 不受控制的胸腔积液、心包积液或需要反复引流的腹水
• 无法控制的高钙血症或有症状的高钙血症需要继续使用双膦酸盐治疗
• 当前等级 >/= 3 周围神经病变
• 对嵌合或人源化抗体、聚山梨酯 80 或 20 或融合蛋白中配制的任何药物的赋形剂有严重过敏、过敏或其他超敏反应史
• 先前的同种异体干细胞或实体器官移植
• 怀孕或哺乳，或打算在研究期间或最后一剂维奈托克后 30 天内或最后一剂研究治疗药物后最后一剂曲妥珠单抗 emtansine 后 7 个月内怀孕，以较晚者为准
• 在预期首次研究药物给药前 3 天内食用葡萄柚、葡萄柚制品、塞维利亚橙子或杨桃，直至最后一次研究药物给药
• 在研究治疗开始前 4 周内接种过减毒活疫苗或预计在研究期间需要此类疫苗
• 根据研究者的判断，筛选前 12 个月内滥用药物或酒精
• 吸收不良综合征或其他会干扰肠内吸收的情况
• 随机分组前 12 个月内需要特殊药物治疗的活动性炎症性肠病（例如克罗恩病或溃疡性结肠炎）病史，或随机分组时有活动性和不受控制的肠道炎症（例如憩室炎）
• 无法或不愿吞服大量药片
• 已知对维奈托克或曲妥珠单抗 emtansine 或其任何赋形剂过敏
• 任何严重的医疗状况或临床实验室测试中的异常情况，根据研究者的判断，妨碍患者安全参与和完成研究
• 研究者认为可能会影响患者参与研究的其他医学或精神疾病
• 如果在筛选前 2 周内进行输血

随机 II 期的排除标准

除一般排除标准外，符合以下标准的随机 II 期参与者将被排除：

• 在任何情况下（新辅助/辅助或晚期/转移性情况）先前接受曲妥珠单抗 emtansine 治疗
• 在任何情况下使用维奈托克的既往治疗
• 先前使用抗 HER2 抗体药物偶联物（例如 trastuzumab deruxtecan [DS-8201a]）、margetuximab、pyrotinib 或 tucatinib）