Acide valproïque en association avec le bévacizumab et l'oxaliplatine/fluoropyrimidine chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique muté par Ras (REVOLUTION)

Critère d'intégration

• Âge >=18 ans
• Diagnostic histologiquement confirmé d'adénocarcinome colorectal
• Stade IV de la maladie (selon TNM 8e édition)
• Mutations RAS
• Preuve clinique ou radiologique de la maladie (au moins une lésion cible ou non cible selon RECIST 1.1)
• Statut de performance ECOG 0 à 1
• Espérance de vie > 3 mois
• Utilisation d'un moyen de contraception acceptable pour les hommes et les femmes en âge de procréer
• Récupération adéquate de la chirurgie précédente. Au moins 28 jours doivent s'écouler entre une intervention chirurgicale ou la réalisation d'une biopsie pour l'inscription à l'étude
• Consentement éclairé écrit

Critères d'exclusion Liés au cancer

• Cancer colorectal de type sauvage RAS Lié à un traitement antérieur, actuel ou prévu
• Chimiothérapie antérieure ou tout autre traitement médical du cancer colorectal avancé (la chimiothérapie adjuvante antérieure est autorisée si elle est terminée > 6 mois avant la rechute ou > 24 mois si le traitement adjuvant comprenait de l'oxaliplatine)
• Radiothérapie sur n'importe quel site pour quelque raison que ce soit dans les 28 jours précédant la randomisation (la radiothérapie palliative des lésions osseuses est autorisée si> = 14 jours avant la randomisation)
• Patient ayant déjà reçu un traitement avec un inhibiteur d'HDAC et patient ayant reçu des composés ayant une activité similaire à celle d'un inhibiteur d'HDAC, tels que l'acide valproïque
• Anticoagulation à dose complète avec la warfarine
• Utilisation actuelle ou récente (au cours des 10 derniers jours) d'aspirine (> 325 mg/jour) ou utilisation chronique d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) à dose complète ayant une activité antiplaquettaire

• Paramètres de coagulation inadéquats :

  • temps de thromboplastine partielle activée (APTT) > 1,5 x ou la limite supérieure de la normale (ULN) ou
  • RNI > 1,5

• Fonction hépatique inadéquate, définie comme :

  • AST/SGOT ou ALT/SGPT > 2,5 x LSN e/o bilirubine sérique (totale) > 1,5 x LSN pour l'établissement
  • AST/SGOT ou ALT/SGPT > 5 x LSN e/o bilirubine sérique (totale) > 3 x LSN pour l'établissement en cas de métastases hépatiques.

• Fonction rénale inadéquate, définie comme :

  • Clairance de la créatinine < 50 mL/min ou créatinine sérique > 1,5 x LSN pour l'établissement
  • bandelette urinaire pour protéinurie >2pos. Les patients présentant une protéinurie 1pos lors de l'analyse de la bandelette réactive de base doivent subir une collecte d'urine de 24 heures et doivent démontrer

• Fonction inadéquate de la moelle osseuse, définie comme :

  • Neutrophiles < 2000/mm3
  • Plaquettes < 100.000/ mm3
  • Hémoglobine (Hb) < 9 g/dL Affections antérieures ou concomitantes ou procédures liées
• Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)
• Grossesse ou allaitement
• Hypertension insuffisamment contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg sous antihypertenseurs)
• Antécédents de l'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la randomisation : maladie systémique grave, angor instable, insuffisance cardiaque congestive (ICC) de grade 2 ou supérieur de la New York Heart Association (NYHA), maladie vasculaire périphérique cliniquement significative, fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, ou abcès intra-abdominal
• Antécédents d'arythmie, de bigéminisme, de trigéminisme, de tachycardie ventriculaire ou de fibrillation auriculaire non contrôlée symptomatique ou nécessitant un traitement (grade CTCAE 3) ou de tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique.
• Patients avec syndrome du QT long ou durée de l'intervalle QTc > 480 msec ou traitement concomitant avec des médicaments allongeant l'intervalle QTc (voir liste en annexe)
• Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave qui ne cicatrise pas
• Antécédents de maladie intestinale inflammatoire ou de maladie active
• Preuve d'une diathèse hémorragique ou d'une coagulopathie ou d'une autre hémorragie interne grave ou aiguë dans les 6 mois précédant la randomisation
• saignement du système nerveux central (SNC); antécédents ou signes cliniques d'AVC du SNC (hémorragique ou thrombotique) au cours des 6 derniers mois
• Intervention chirurgicale hospitalière ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant la randomisation
• Intervention chirurgicale mineure, aspirations à l'aiguille fine ou biopsie au trocart dans les 7 jours précédant la randomisation
• Incapacité de prendre des médicaments par voie orale ou nécessité d'une alimentation intraveineuse (IV) ou d'une nutrition parentérale totale avec des lipides, ou d'interventions chirurgicales antérieures affectant l'absorption
• Preuve de confusion ou de désorientation, ou antécédents de maladie psychiatrique majeure pouvant altérer la compréhension du patient du formulaire de consentement éclairé ou sa capacité à se conformer aux exigences de l'étude
• Toute autre tumeur maligne invasive dans les 5 ans (à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité ou d'un cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou d'un cancer de la prostate réséqué chirurgicalement avec PSA normal)
• Métastases cérébrales
• Patients séropositifs
• Toute autre pathologie concomitante ou altération du laboratoire qui empêche ou contre-indique l'utilisation des médicaments à l'étude.