Regímenes de ácido valproico en combinación con bevacizumab y oxaliplatino/fluoropirimidina en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con mutación Ras (REVOLUTION)

Criterios de inclusión

• Edad >=18 años
• Diagnóstico confirmado histológicamente de adenocarcinoma colorrectal
• Estadio IV de la enfermedad (según TNM 8ª edición)
• mutaciones RAS
• Evidencia clínica o radiológica de enfermedad (al menos una lesión diana o no diana según RECIST 1.1)
• Estado funcional ECOG 0 a 1
• Esperanza de vida > 3 meses
• Uso de un método anticonceptivo aceptable para hombres y mujeres en edad fértil
• Adecuada recuperación de cirugías previas. Deben transcurrir al menos 28 días desde un procedimiento quirúrgico o desde la realización de una biopsia para la inscripción en el estudio.
• Consentimiento informado por escrito

Criterios de exclusión Relacionados con el cáncer

• Cáncer colorrectal de tipo salvaje RAS Tratamiento previo, actual o planificado relacionado
• Quimioterapia previa o cualquier otro tratamiento médico para el cáncer colorrectal avanzado (se permite la quimioterapia adyuvante previa si finaliza > 6 meses antes de la recaída o > 24 meses si el tratamiento adyuvante incluía oxaliplatino)
• Radioterapia en cualquier sitio por cualquier motivo dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización (se permite la radioterapia paliativa de las lesiones óseas si >=14 días antes de la aleatorización)
• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de HDAC y pacientes que hayan recibido compuestos con actividad similar a los inhibidores de HDAC, como el ácido valproico
• Anticoagulación a dosis completa con warfarina
• Uso actual o reciente (en los últimos 10 días) de aspirina (>325 mg/día) o uso crónico de otras dosis completas de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) con actividad antiplaquetaria Relacionado con el laboratorio

• Parámetros de coagulación inadecuados:

  • tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) >1,5 x o el límite superior de lo normal (LSN) o
  • IIN >1,5

• Función hepática inadecuada, definida como:

  • AST/SGOT o ALT/SGPT >2,5 x LSN e/o bilirrubina sérica (total) >1,5 x LSN para la institución
  • AST/SGOT o ALT/SGPT >5 x ULN e/o bilirrubina sérica (total) > 3 xLSN para la institución en caso de metástasis hepáticas.

• Función renal inadecuada, definida como:

  • Depuración de creatinina < 50 ml/min o creatinina sérica >1,5 x LSN para la institución
  • tira reactiva de orina para proteinuria >2pos. Los pacientes con proteinuria 1pos en el análisis inicial con tira reactiva deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar

• Función inadecuada de la médula ósea, definida como:

  • Neutrófilos < 2000/mm3
  • Plaquetas < 100.000/ mm3
  • Hemoglobina (Hgb) < 9 g/dL Condiciones previas o concomitantes o procedimientos relacionados
• Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)
• Embarazo o lactancia
• Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica >150 y/o presión arterial diastólica >100 mmHg con medicamentos antihipertensivos)
• Antecedentes de cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses previos a la aleatorización: enfermedad sistémica grave, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de grado 2 o mayor de la New York Heart Association (NYHA), enfermedad vascular periférica clínicamente significativa, fístula abdominal, perforación gastrointestinal, o absceso intraabdominal
• Antecedentes de arritmia, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular o fibrilación auricular no controlada que es sintomática o requiere tratamiento (CTCAE grado 3) o taquicardia ventricular sostenida asintomática.
• Pacientes con síndrome de QT largo o duración del intervalo QTc > 480 mseg o medicación concomitante con fármacos que prolongan el QTc (ver lista en anexo)
• Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad activa
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía u otra hemorragia interna grave o aguda en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• sangrado del Sistema Nervioso Central (SNC); antecedentes o evidencia clínica de accidente cerebrovascular del SNC (hemorrágico o trombótico) en los últimos 6 meses
• Procedimiento quirúrgico para pacientes internados o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización
• Procedimiento quirúrgico menor, aspiraciones con aguja fina o biopsia central dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización
• Incapacidad para tomar medicación oral o requerimiento de alimentación intravenosa (IV) o nutrición parenteral total con lípidos, o procedimientos quirúrgicos previos que afectan la absorción
• Evidencia de confusión o desorientación, o antecedentes de enfermedades psiquiátricas importantes que pueden afectar la comprensión del formulario de consentimiento informado por parte del paciente o su capacidad para cumplir con los requisitos del estudio.
• Cualquier otra neoplasia maligna invasiva dentro de los 5 años (excepto el carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente o el cáncer de piel de células basales o de células escamosas o el cáncer de próstata resecado quirúrgicamente con PSA normal)
• Metástasis cerebral
• pacientes VIH positivos
• Cualquier otra patología concomitante o alteraciones de laboratorio que impidan o contraindiquen el uso de los fármacos del estudio.