Ácido valpróico em combinação com esquemas de bevacizumabe e oxaliplatina/fluoropirimidina em pacientes com câncer colorretal metastático com mutação Ras (REVOLUTION)

Critério de inclusão

• Idade >=18 anos
• Diagnóstico confirmado histologicamente de adenocarcinoma colorretal
• Estágio IV da doença (de acordo com a 8ª edição do TNM)
• mutações RAS
• Evidência clínica ou radiológica de doença (pelo menos uma lesão alvo ou não alvo de acordo com RECIST 1.1)
• Status de desempenho ECOG 0 a 1
• Expectativa de vida > 3 meses
• Uso de um meio aceitável de contracepção para homens e mulheres com potencial para engravidar
• Recuperação adequada da cirurgia anterior. Pelo menos 28 dias devem decorrer de um procedimento cirúrgico ou da realização de uma biópsia para a inclusão no estudo
• Consentimento informado por escrito

Critérios de exclusão relacionados ao câncer

• Câncer colorretal tipo selvagem RAS Relacionado ao tratamento anterior, atual ou planejado
• Quimioterapia prévia ou qualquer outro tratamento médico para câncer colorretal avançado (quimioterapia adjuvante anterior é permitida se encerrada > 6 meses antes da recidiva ou > 24 meses se o tratamento adjuvante incluiu oxaliplatina)
• Radioterapia para qualquer local por qualquer motivo dentro de 28 dias antes da randomização (radioterapia paliativa para lesões ósseas é permitida se >=14 dias antes da randomização)
• Paciente que teve tratamento anterior com um inibidor de HDAC e pacientes que receberam compostos com atividade semelhante ao inibidor de HDAC, como ácido valpróico
• Anticoagulação em dose plena com varfarina
• Uso atual ou recente (nos últimos 10 dias) de aspirina (>325 mg/dia) ou uso crônico de outros anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) em dose completa com atividade antiplaquetária Relacionado ao laboratório

• Parâmetros de coagulação inadequados:

  • tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) >1,5 x ou o limite superior do normal (LSN) ou
  • RNI >1,5

• Função hepática inadequada, definida como:

  • AST/SGOT ou ALT/SGPT >2,5 x LSN e/o bilirrubina sérica (total) >1,5 x LSN para a instituição
  • AST/SGOT ou ALT/SGPT > 5 x LSN e/o bilirrubina sérica (total) > 3 x LSN para a instituição em caso de metástases hepáticas.

• Função renal inadequada, definida como:

  • Depuração de creatinina < 50 mL/min ou creatinina sérica > 1,5 x LSN para a instituição
  • vareta de urina para proteinúria >2pos. Pacientes com proteinúria 1pos na análise basal devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar

• Função inadequada da medula óssea, definida como:

  • Neutrófilos < 2000/mm3
  • Plaquetas < 100.000/mm3
  • Hemoglobina (Hgb) < 9 g/dL Condições prévias ou concomitantes ou procedimentos relacionados
• Deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase (DPD)
• Gravidez ou amamentação
• Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica >150 e/ou pressão arterial diastólica >100 mmHg com medicamentos anti-hipertensivos)
• História de qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da randomização: doença sistêmica grave, angina instável, Grau 2 da New York Heart Association (NYHA) ou maior Insuficiência cardíaca congestiva (ICC), doença vascular periférica clinicamente significativa, fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, ou abscesso intra-abdominal
• História de arritmia, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular ou fibrilação atrial descontrolada que seja sintomática ou requeira tratamento (CTCAE grau 3) ou taquicardia ventricular sustentada assintomática.
• Pacientes com síndrome do QT longo ou duração do intervalo QTc > 480 ms ou medicação concomitante com medicamentos que prolongam o QTc (ver lista no apêndice)
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• História de doença inflamatória intestinal ou doença ativa
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia ou outra hemorragia interna grave ou aguda dentro de 6 meses antes da randomização
• Sangramento do Sistema Nervoso Central (SNC); história ou evidência clínica de AVC do SNC (hemorrágico ou trombótico) nos últimos 6 meses
• Procedimento cirúrgico hospitalar ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da randomização
• Procedimento cirúrgico menor, aspirações com agulha fina ou biópsia central dentro de 7 dias antes da randomização
• Incapacidade de tomar medicação oral ou necessidade de alimentação intravenosa (IV) ou nutrição parenteral total com lipídios, ou procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção
• Evidência de confusão ou desorientação, ou história de doença psiquiátrica grave que pode prejudicar a compreensão do paciente sobre o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ou sua capacidade de cumprir os requisitos do estudo
• Quaisquer outras malignidades invasivas dentro de 5 anos (exceto para carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado ou câncer de pele de células basais ou escamosas ou câncer de próstata ressecado cirurgicamente com PSA normal)
• metástase cerebral
• pacientes HIV positivos
• Quaisquer outras patologias concomitantes ou alterações laboratoriais que impeçam ou contraindiquem o uso das drogas do estudo.