Valproïnezuur in combinatie met bevacizumab en oxaliplatine/fluoropyrimidine-regimes bij patiënten met ras-gemuteerde gemetastaseerde colorectale kanker (REVOLUTION)

Inclusiecriteria

• Leeftijd >=18 jaar
• Histologisch bevestigde diagnose van colorectaal adenocarcinoom
• Stadium IV van de ziekte (volgens TNM 8e editie)
• RAS-mutaties
• Klinisch of radiologisch bewijs van ziekte (minstens één doelwit- of niet-doellaesie volgens RECIST 1.1)
• ECOG-prestatiestatus 0 tot 1
• Levensverwachting > 3 maanden
• Gebruik van een aanvaardbaar anticonceptiemiddel voor mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd
• Adequaat herstel van een eerdere operatie. Er moeten ten minste 28 dagen verstrijken na een chirurgische ingreep of het uitvoeren van een biopsie voor inschrijving in het onderzoek
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria Kankergerelateerd

• RAS wild type colorectale kanker Eerdere, huidige of geplande behandeling gerelateerd
• Voorafgaande chemotherapie of enige andere medische behandeling voor gevorderde colorectale kanker (eerdere adjuvante chemotherapie is toegestaan ​​indien beëindigd > 6 maanden voor recidief of > 24 maanden als de adjuvante behandeling oxaliplatine omvatte)
• Radiotherapie op elke plaats om welke reden dan ook binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie (palliatieve radiotherapie voor botlaesies is toegestaan ​​indien >=14 dagen vóór randomisatie)
• Patiënt die eerder zijn behandeld met een HDAC-remmer en patiënten die verbindingen hebben gekregen met een HDAC-remmerachtige activiteit, zoals valproïnezuur
• Volledige dosis antistolling met warfarine
• Huidig ​​of recent (in de laatste 10 dagen) gebruik van aspirine (>325 mg/dag) of chronisch gebruik van andere volledige dosis niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) met antibloedplaatjesactiviteit Laboratoriumgerelateerd

• Onvoldoende stollingsparameters:

  • geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) >1,5 x of de bovengrens van normaal (ULN) of
  • INR >1,5

• Inadequate leverfunctie, gedefinieerd als:

  • AST/SGOT of ALT/SGPT >2,5 x ULN e/o serum (totaal) bilirubine >1,5 xULN voor de instelling
  • AST/SGOT of ALT/SGPT >5 x ULN e/o serum (totaal) bilirubine > 3 xULN voor de instelling bij levermetastasen.

• Inadequate nierfunctie, gedefinieerd als:

  • Creatinineklaring < 50 ml/min of serumcreatinine > 1,5 x ULN voor de instelling
  • urinepeilstok voor proteïnurie >2pos. Patiënten met 1pos proteïnurie bij baseline dipstick-analyse moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan en moeten dit aantonen

• Inadequate beenmergfunctie, gedefinieerd als:

  • Neutrofielen < 2000/mm3
  • Bloedplaatjes < 100.000/ mm3
  • Hemoglobine (Hgb) < 9 g/dL Eerdere of bijkomende aandoeningen of procedures gerelateerd
• Bekende dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie
• Zwangerschap of borstvoeding
• Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk >150 en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg bij antihypertensiva)
• Geschiedenis van een van de volgende symptomen binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie: ernstige systemische ziekte, onstabiele angina, New York Heart Association (NYHA) Graad 2 of hoger congestief hartfalen (CHF), klinisch significante perifere vasculaire ziekte, abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, of intra-abdominaal abces
• Voorgeschiedenis van aritmie, bigeminie, trigeminie, ventriculaire tachycardie of ongecontroleerde atriale fibrillatie die symptomatisch is of behandeling vereist (CTCAE graad 3) of asymptomatische aanhoudende ventriculaire tachycardie.
• Patiënten met lang QT-syndroom of QTc-intervalduur > 480 msec of gelijktijdige medicatie met geneesmiddelen die het QTc verlengen (zie lijst in de bijlage)
• Ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk
• Geschiedenis van inflammatoire darmziekte of actieve ziekte
• Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie of andere ernstige of acute inwendige bloedingen binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
• Bloeding van het centrale zenuwstelsel (CZS); voorgeschiedenis of klinisch bewijs van CZS-beroerte (hemorragisch of trombotisch) in de afgelopen 6 maanden
• Intramurale chirurgische ingreep of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie
• Kleine chirurgische ingreep, fijne naald aspiraties of kernbiopsie binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie
• Onvermogen om orale medicatie in te nemen of behoefte aan intraveneuze (IV) voeding of totale parenterale voeding met lipiden, of eerdere chirurgische ingrepen die de absorptie beïnvloeden
• Bewijs van verwarring of desoriëntatie, of een voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische ziekte die het begrip van de patiënt van het formulier voor geïnformeerde toestemming of zijn vermogen om aan de studievereisten te voldoen, kan aantasten
• Alle andere invasieve maligniteiten binnen 5 jaar (behalve adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix of basaal- of plaveiselcelkanker of chirurgisch gereseceerde prostaatkanker met normaal PSA)
• Hersenmetastasen
• Hiv-positieve patiënten
• Alle andere bijkomende pathologieën of laboratoriumveranderingen die het gebruik van onderzoeksgeneesmiddelen verhinderen of contra-indiceren.