Acido valproico in combinazione con i regimi Bevacizumab e Oxaliplatino/Fluoropirimidina in pazienti con carcinoma colorettale metastatico con mutazione Ras (REVOLUTION)

Criterio di inclusione

• Età >=18 anni
• Diagnosi istologicamente confermata di adenocarcinoma colorettale
• Stadio IV della malattia (secondo TNM 8a edizione)
• Mutazioni RAS
• Evidenza clinica o radiologica della malattia (almeno una lesione target o non target secondo RECIST 1.1)
• Stato delle prestazioni ECOG da 0 a 1
• Aspettativa di vita > 3 mesi
• Uso di un mezzo contraccettivo accettabile per uomini e donne in età fertile
• Adeguato recupero da un precedente intervento chirurgico. Devono trascorrere almeno 28 giorni da una procedura chirurgica o dall'esecuzione di una biopsia per l'arruolamento nello studio
• Consenso informato scritto

Criteri di esclusione Correlati al cancro

• Carcinoma colorettale RAS wild type Correlato al trattamento precedente, in corso o pianificato
• Precedente chemioterapia o qualsiasi altro trattamento medico per carcinoma colorettale avanzato (la precedente chemioterapia adiuvante è consentita se terminata > 6 mesi prima della recidiva o > 24 mesi se il trattamento adiuvante comprendeva oxaliplatino)
• Radioterapia in qualsiasi sito per qualsiasi motivo entro 28 giorni prima della randomizzazione (la radioterapia palliativa alle lesioni ossee è consentita se >= 14 giorni prima della randomizzazione)
• Pazienti che hanno avuto un precedente trattamento con un inibitore dell'HDAC e pazienti che hanno ricevuto composti con attività simile all'inibitore dell'HDAC, come l'acido valproico
• Anticoagulazione a dose piena con warfarin
• Uso corrente o recente (negli ultimi 10 giorni) di aspirina (>325 mg/die) o uso cronico di altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) a dose piena con attività antipiastrinica Relativo al laboratorio

• Parametri di coagulazione inadeguati:

  • tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) >1,5 x o il limite superiore della norma (ULN) o
  • INR > 1,5

• Funzionalità epatica inadeguata, definita come:

  • AST/SGOT o ALT/SGPT >2,5 x ULN e/o bilirubina sierica (totale) >1,5 xULN per l'istituto
  • AST/SGOT o ALT/SGPT >5 x ULN e/o bilirubina sierica (totale) > 3 xULN per l'istituto in caso di metastasi epatiche.

• Funzione renale inadeguata, definita come:

  • Clearance della creatinina < 50 ml/min o creatinina sierica > 1,5 x ULN per l'istituto
  • stick urinario per proteinuria >2pos. I pazienti con proteinuria 1pos all'analisi basale con dipstick devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare

• Funzione inadeguata del midollo osseo, definita come:

  • Neutrofili < 2000/mm3
  • Piastrine < 100.000/mm3
  • Emoglobina (Hgb) < 9 g/dL Condizioni o procedure precedenti o concomitanti correlate
• Deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).
• Gravidanza o allattamento
• Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica >150 e/o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg con farmaci antipertensivi)
• Anamnesi di uno qualsiasi dei seguenti eventi nei 6 mesi precedenti la randomizzazione: malattia sistemica grave, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di grado 2 o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA), malattia vascolare periferica clinicamente significativa, fistola addominale, perforazione gastrointestinale, o ascesso intra addominale
• Storia di aritmia, bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare o fibrillazione atriale incontrollata che è sintomatica o richiede trattamento (grado 3 CTCAE) o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica.
• Pazienti con sindrome del QT lungo o durata dell'intervallo QTc > 480 msec o terapia concomitante con farmaci che prolungano il QTc (vedere elenco in appendice)
• Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
• Storia di malattia infiammatoria intestinale o malattia attiva
• Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia o altra emorragia interna grave o acuta nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
• Sanguinamento del sistema nervoso centrale (SNC); storia o evidenza clinica di ictus del sistema nervoso centrale (emorragico o trombotico) negli ultimi 6 mesi
• - Procedura chirurgica ospedaliera o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della randomizzazione
• - Procedura chirurgica minore, aspirazioni con ago sottile o biopsia del nucleo entro 7 giorni prima della randomizzazione
• Incapacità di assumere farmaci per via orale o necessità di alimentazione endovenosa (IV) o nutrizione parenterale totale con lipidi o procedure chirurgiche precedenti che incidono sull'assorbimento
• Evidenza di confusione o disorientamento, o storia di gravi malattie psichiatriche che possono compromettere la comprensione del modulo di consenso informato da parte del paziente o la sua capacità di soddisfare i requisiti dello studio
• Qualsiasi altro tumore maligno invasivo entro 5 anni (ad eccezione del carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato o del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose o del carcinoma prostatico resecato chirurgicamente con PSA normale)
• Metastasi cerebrali
• Pazienti sieropositivi
• Eventuali altre patologie concomitanti o alterazioni di laboratorio che impediscono o controindicano l'uso dei farmaci in studio.