Valproinsäure in Kombination mit Bevacizumab und Oxaliplatin/Fluoropyrimidin-Schemata bei Patienten mit Ras-mutiertem metastasiertem Darmkrebs (REVOLUTION)

Einschlusskriterien

• Alter >=18 Jahre
• Histologisch gesicherte Diagnose eines kolorektalen Adenokarzinoms
• Krankheitsstadium IV (nach TNM 8. Auflage)
• RAS-Mutationen
• Klinischer oder radiologischer Krankheitsnachweis (mindestens eine Ziel- oder Nicht-Zielläsion gemäß RECIST 1.1)
• ECOG-Leistungsstatus 0 bis 1
• Lebenserwartung > 3 Monate
• Verwendung eines akzeptablen Verhütungsmittels für Männer und Frauen im gebärfähigen Alter
• Angemessene Erholung von früheren Operationen. Für die Aufnahme in die Studie sollten mindestens 28 Tage nach einem chirurgischen Eingriff oder der Durchführung einer Biopsie vergehen
• Schriftliche Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien Krebsbezogen

• RAS-Wildtyp-Darmkrebs Frühere, aktuelle oder geplante Behandlung im Zusammenhang
• Vorherige Chemotherapie oder andere medizinische Behandlung von fortgeschrittenem Darmkrebs (eine vorherige adjuvante Chemotherapie ist zulässig, wenn sie > 6 Monate vor dem Rückfall beendet wurde oder > 24 Monate, wenn die adjuvante Behandlung Oxaliplatin umfasste)
• Strahlentherapie an jeder Stelle aus irgendeinem Grund innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung (palliative Strahlentherapie an Knochenläsionen ist zulässig, wenn> = 14 Tage vor der Randomisierung)
• Patienten, die zuvor mit einem HDAC-Inhibitor behandelt wurden, und Patienten, die Verbindungen mit HDAC-Inhibitor-ähnlicher Aktivität, wie Valproinsäure, erhalten haben
• Volldosis-Antikoagulation mit Warfarin
• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb der letzten 10 Tage) Anwendung von Aspirin (> 325 mg/Tag) oder chronische Anwendung anderer nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAIDs) in voller Dosis mit gerinnungshemmender Wirkung Laborbezogen

• Ungenügende Gerinnungsparameter:

  • aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) > 1,5 x oder die obere Grenze des Normalwerts (ULN) oder
  • INR >1,5

• Unzureichende Leberfunktion, definiert als:

  • AST/SGOT oder ALT/SGPT > 2,5 x ULN e/o Serum (gesamt) Bilirubin > 1,5 x ULN für die Einrichtung
  • AST/SGOT oder ALT/SGPT > 5 x ULN e/o Serum (gesamt) Bilirubin > 3 x ULN für die Institution bei Lebermetastasen.

• Unzureichende Nierenfunktion, definiert als:

  • Kreatinin-Clearance < 50 ml/min oder Serumkreatinin > 1,5 x ULN für die Einrichtung
  • Urinteststreifen bei Proteinurie >2pos. Patienten mit 1pos-Proteinurie zu Studienbeginn sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und dies nachweisen

• Unzureichende Knochenmarkfunktion, definiert als:

  • Neutrophile < 2000/mm3
  • Blutplättchen < 100.000/mm3
  • Hämoglobin (Hgb) < 9 g/dL Vorherige oder begleitende Erkrankungen oder damit zusammenhängende Verfahren
• Bekannter Mangel an Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD).
• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck >150 und/oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg unter blutdrucksenkenden Medikamenten)
• Anamnese einer der folgenden Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung: schwere systemische Erkrankung, instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) Grad 2 oder höher der New York Heart Association (NYHA), klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung, Bauchfistel, gastrointestinale Perforation, oder intraabdomineller Abszess
• Vorgeschichte von Arrhythmie, Bigeminie, Trigeminus, ventrikulärer Tachykardie oder unkontrolliertem Vorhofflimmern, das symptomatisch ist oder behandelt werden muss (CTCAE-Grad 3) oder asymptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie.
• Patienten mit Long-QT-Syndrom oder QTc-Intervalldauer > 480 ms oder Begleitmedikation mit QTc-verlängernden Arzneimitteln (siehe Liste im Anhang)
• Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung oder einer aktiven Erkrankung
• Nachweis einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie oder anderer schwerer oder akuter innerer Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
• Blutungen des Zentralnervensystems (ZNS); Vorgeschichte oder klinischer Nachweis eines ZNS-Schlaganfalls (hämorrhagisch oder thrombotisch) innerhalb der letzten 6 Monate
• Stationärer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung
• Kleiner chirurgischer Eingriff, Feinnadelaspiration oder Kernbiopsie innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung
• Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen oder Bedarf an intravenöser (IV) Ernährung oder vollständiger parenteraler Ernährung mit Lipiden oder vorherige chirurgische Eingriffe, die die Absorption beeinträchtigen
• Hinweise auf Verwirrung oder Orientierungslosigkeit oder schwere psychiatrische Erkrankungen in der Vorgeschichte, die das Verständnis des Patienten für die Einverständniserklärung oder seine Fähigkeit, die Studienanforderungen zu erfüllen, beeinträchtigen können
• Alle anderen invasiven Malignome innerhalb von 5 Jahren (außer adäquat behandeltem Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder chirurgisch reseziertem Prostatakrebs mit normalem PSA)
• Hirnmetastasen
• HIV-positive Patienten
• Alle anderen begleitenden Pathologien oder Laborveränderungen, die die Verwendung von Studienmedikamenten verhindern oder kontraindizieren.