Вальпроевая кислота в комбинации с режимами бевацизумаба и оксалиплатина/фторпиримидина у пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией Ras (REVOLUTION)

Критерии включения

• Возраст >=18 лет
• Гистологически подтвержденный диагноз колоректальной аденокарциномы
• IV стадия заболевания (по 8-й редакции TNM)
• Мутации РАС
• Клинические или рентгенологические признаки заболевания (как минимум одно целевое или нецелевое поражение в соответствии с RECIST 1.1)
• Состояние производительности ECOG от 0 до 1
• Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев
• Использование приемлемого средства контрацепции для мужчин и женщин детородного возраста
• Адекватное восстановление после предыдущей операции. Для включения в исследование должно пройти не менее 28 дней с момента хирургического вмешательства или выполнения биопсии.
• Письменное информированное согласие

Критерии исключения Связанные с раком

• RAS колоректальный рак дикого типа, связанный с предшествующим, текущим или планируемым лечением
• Предыдущая химиотерапия или любое другое медикаментозное лечение распространенного колоректального рака (предыдущая адъювантная химиотерапия разрешена, если она закончилась за > 6 месяцев до рецидива или > за 24 месяца, если адъювантная терапия включала оксалиплатин)
• Лучевая терапия любого участка по любой причине в течение 28 дней до рандомизации (паллиативная лучевая терапия поражений костей разрешена, если >= 14 дней до рандомизации)
• Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором HDAC, и пациенты, получавшие соединения с активностью, подобной ингибитору HDAC, такие как вальпроевая кислота.
• Полная доза антикоагулянтов с варфарином
• Текущий или недавний (в течение последних 10 дней) прием аспирина (>325 мг/сут) или хронический прием других полных доз нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с антиагрегантной активностью Лабораторные данные

• Неадекватные параметры коагуляции:

  • активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) более чем в 1,5 раза или верхний предел нормы (ВГН) или
  • МНО > 1,5

• Неадекватная функция печени, определяемая как:

  • АСТ/SGOT или АЛТ/SGPT >2,5 x ULN e/o сывороточный (общий) билирубин >1,5 xULN для учреждения
  • АСТ/СГОТ или АЛТ/СГПТ > 5 x ВГН e/o сывороточный (общий) билирубин > 3 x ВГН для учреждения в случае метастазов в печень.

• Неадекватная функция почек, определяемая как:

  • Клиренс креатинина < 50 мл/мин или креатинин сыворотки > 1,5 x ВГН для учреждения
  • тест-полоска для мочи на протеинурию >2 поз. Пациенты с протеинурией 1pos при исходном анализе полосками должны пройти 24-часовой сбор мочи и должны продемонстрировать

• Неадекватная функция костного мозга, определяемая как:

  • Нейтрофилы < 2000/мм3
  • Тромбоциты < 100 000/мм3
  • Гемоглобин (Hgb) < 9 г/дл Предшествующие или сопутствующие состояния или связанные с процедурами
• Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD)
• Беременность или кормление грудью
• Недостаточно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление > 150 и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст. при приеме антигипертензивных препаратов)
• Любое из следующего в течение 6 месяцев до рандомизации в анамнезе: серьезное системное заболевание, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (ЗСН) степени 2 или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), клинически значимое заболевание периферических сосудов, абдоминальный свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, или внутрибрюшной абсцесс
• Наличие в анамнезе аритмии, бигеминии, тригеминии, желудочковой тахикардии или неконтролируемой фибрилляции предсердий, которая является симптоматической или требует лечения (CTCAE класс 3), или бессимптомная устойчивая желудочковая тахикардия.
• Пациенты с синдромом удлиненного интервала QT или продолжительностью интервала QTc > 480 мс или сопутствующее лечение препаратами, удлиняющими интервал QTc (см. список в приложении).
• Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости
• История воспалительного заболевания кишечника или активного заболевания
• Доказательства геморрагического диатеза или коагулопатии или другого серьезного или острого внутреннего кровотечения в течение 6 месяцев до рандомизации.
• кровотечение из центральной нервной системы (ЦНС); История или клинические признаки инсульта ЦНС (геморрагического или тромботического) в течение последних 6 месяцев
• Стационарное хирургическое вмешательство или серьезная травма в течение 28 дней до рандомизации
• Малая хирургическая процедура, тонкоигольная аспирация или пункционная биопсия в течение 7 дней до рандомизации
• Неспособность принимать пероральные препараты или потребность во внутривенном (в/в) питании или полном парентеральном питании липидами, или предшествующие хирургические вмешательства, влияющие на всасывание
• Доказательства спутанности сознания или дезориентации, или наличие в анамнезе серьезного психического заболевания, которое может ухудшить понимание пациентом формы информированного согласия или его способности соблюдать требования исследования.
• Любые другие инвазивные злокачественные новообразования в течение 5 лет (за исключением адекватно леченной карциномы in situ шейки матки, базально- или плоскоклеточного рака кожи или хирургически удаленного рака предстательной железы с нормальным уровнем ПСА)
• Метастазы в головной мозг
• ВИЧ-положительные пациенты
• Любые другие сопутствующие патологии или лабораторные изменения, препятствующие или противопоказывающие применение исследуемых препаратов.