Nivolumab et chimiothérapie en néoadjuvant chez les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif localisé

Critère d'intégration:

• Cancer du sein ER-/HER2- récemment confirmé histologiquement ou cytologiquement. ER et PR < score Allred de 3 ou < 1 % de cellules de coloration positive dans la composante invasive de la tumeur. HER2 négatif par coloration FISH ou IHC 0 ou 1+ selon les directives du NCCN.
• Cancer du sein de stade clinique II ou III (selon AJCC 8e édition au moins T2, tout N, M0 ou si N+ puis tout T) éligible à une chimiothérapie néoadjuvante avec exérèse chirurgicale complète du cancer du sein après traitement néoadjuvant comme objectif de traitement.
• Taille tumorale d'au moins 2 cm dans une dimension par examen clinique ou radiographique (critères OMS). Les patients avec des ganglions lymphatiques histologiquement confirmés ou cliniquement palpables peuvent être recrutés quelle que soit la taille de la tumeur. Une masse palpable n'est pas requise tant que la masse est d'au moins 2 cm dans une dimension par examen radiographique. Les mesures 2D doivent être effectuées lors du dépistage si elles sont disponibles.
• Aucun traitement antérieur pour cette maladie
• Au moins 18 ans.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

• Fonction normale de la moelle osseuse et des organes telle que définie ci-dessous :

  • Leucocytes ≥ 2 000/mcL (stable de tout facteur de croissance dans les 4 semaines suivant l'administration du premier traitement à l'étude)
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL (stable hors de tout facteur de croissance dans les 4 semaines suivant l'administration du premier traitement à l'étude)
  • Plaquettes ≥ 100 000/mcL (stabilisation de tout facteur de croissance dans les 4 semaines suivant l'administration du premier traitement à l'étude)
  • Hémoglobine ≥ 8,5 g/dl (la transfusion pour atteindre ce niveau n'est pas autorisée dans les 2 semaines suivant l'administration du premier traitement à l'étude)
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (IULN) (sauf les participants atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine directe normale)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,0 x IULN
  • Phosphatase alcaline <2,5 x LSN
  • Créatinine sérique < 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine > 40 mL/min selon Cockcroft-Gault
  • Albumine ≥ 3 g/dL
  • INR et aPTT < 1,5 x IULN (ceci s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique ; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique, telle que l'héparine de bas poids moléculaire ou la warfarine, doivent recevoir une dose stable).
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) dans les 24 heures précédant le début du traitement à l'étude.
• Les femmes ne doivent pas allaiter.
• WOCBP doit accepter de suivre les instructions relatives aux méthodes de contraception pendant la durée du traitement avec le ou les traitements à l'étude et pour un total de 5 mois après la fin du traitement.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR (ou celui d'un représentant légalement autorisé, le cas échéant).
• Consentement pour des échantillons frais de prétraitement, de traitement et de biopsie à un risque clinique acceptable, tel que jugé par l'investigateur.
• Les participants doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement et aux tests de laboratoire

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par immunothérapie contre le cancer
• Maladie métastatique connue
• Cancer invasif connu du sein controlatéral

• Les patientes ayant des antécédents de cancer non mammaire ne sont éligibles que si elles répondent aux critères suivants pour une survivante du cancer :

  • A subi un traitement potentiellement curatif pour toutes les affections malignes antérieures ET
  • Être considéré comme indemne depuis au moins 1 an (à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus.
• Reçoit actuellement tout autre agent expérimental.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au paclitaxel, au carboplatine, au nivolumab ou à d'autres agents utilisés dans l'étude. Patients ayant reçu plusieurs transfusions sanguines.
• Preuve d'une infection en cours ou active non contrôlée, nécessitant un traitement parentéral antibactérien, antiviral ou antifongique ≤ 7 jours avant l'administration du traitement à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles.
• Patients ayant déjà subi une allogreffe de moelle osseuse ou une greffe d'organe solide.

• Antécédents ou risque de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires de l'intestin (maladie de Crohn et colite ulcéreuse), la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, la paralysie de Bell, la maladie de Guillain- Syndrome de Barré, sclérose en plaques, maladie thyroïdienne auto-immune, vascularite ou glomérulonéphrite.

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles.
  • Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlé sous insuline stable peuvent être éligibles.

  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints d'arthrite psoriasique seraient exclus) sont autorisés à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :

    • Les patients atteints de psoriasis doivent subir un examen ophtalmologique de base pour exclure les manifestations oculaires
    • L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA)
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance (par exemple, hydrocortisone 2,5 %, butyrate d'hydrocortisone 0,1 %, flucinolone 0,01 %, désonide 0,05 %, dipropionate d'aclométasone 0,05 %)
    • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois (ne nécessitant pas de psoralène plus rayonnement ultraviolet A [PUVA], méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ; forte puissance ou stéroïdes oraux)
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie (y compris d'origine médicamenteuse), de pneumonie organisée (c'est-à-dire de bronchiolite oblitérante, de pneumonie organisée cryptogénique, etc.) ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM).
• Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante

• Antécédents d'hépatite chronique attestés par les éléments suivants :

  • Test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B
  • Test positif pour la charge virale qualitative de l'hépatite C (par réaction en chaîne par polymérase [PCR]).
• Test positif pour la tuberculose (TB) latente lors du dépistage (par ex. T-SPOT ou test Quantiferon) ou preuve de tuberculose active.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude, à l'exception de la chirurgie du cancer du sein prévue qui fait partie de la conception de l'essai. Les participants doivent avoir récupéré des effets d'une intervention chirurgicale majeure ou d'une blessure traumatique importante au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
• Toute condition médicale non contrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, poserait un risque pour la sécurité des participants ou interférerait avec la participation à l'étude ou l'interprétation des résultats individuels des participants.

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1.

  • Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inscrits.
  • L'utilisation de corticostéroïdes et de minéralocorticoïdes inhalés (par exemple, la fludrocortisone) chez les patients souffrant d'hypotension orthostatique ou d'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée. L'utilisation de doses de remplacement de prednisone ou d'un autre corticostéroïde pour l'insuffisance corticosurrénalienne est autorisée
  • - Participants présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Preuve de coagulopathie ou de diathèse hémorragique.
• Ascite nécessitant une paracentèse ou une prise en charge médicale.

• Les patients positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ne sont PAS exclus de cette étude, mais les patients séropositifs doivent avoir :

  • Un régime stable de thérapie antirétrovirale hautement active (HAART)
  • Aucune exigence d'antibiotiques ou d'agents antifongiques concomitants pour la prévention des infections opportunistes
  • Un nombre de CD4 supérieur à 250 cellules/mcL et une charge virale VIH indétectable sur les tests standard basés sur la PCR