Neoadjuverende Nivolumab og kemoterapi hos patienter med lokaliseret triple-negativ brystkræft

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet nydiagnosticeret ER-/HER2- brystkræft. ER og PR < Allred score på 3 eller < 1 % positive farvningsceller i den invasive komponent af tumoren. HER2 negativ af FISH eller IHC farvning 0 eller 1+ i henhold til NCCN retningslinjer.
• Klinisk stadium II eller III (ved AJCC 8. udgave mindst T2, enhver N, M0 eller hvis N+ så enhver T) brystkræft kvalificeret til neoadjuverende kemoterapi med fuldstændig kirurgisk excision af brystkræften efter neoadjuverende terapi som behandlingsmål.
• Tumorstørrelse mindst 2 cm i én dimension ved klinisk eller radiografisk undersøgelse (WHO-kriterier). Patienter med histologisk bekræftede eller klinisk palpable lymfeknuder kan tilmeldes uanset tumorstørrelse. En håndgribelig masse er ikke påkrævet, så længe massen er mindst 2 cm i én dimension ved røntgenundersøgelse. 2D-målinger skal udføres under screeningen, hvis de er tilgængelige.
• Ingen forudgående behandling for denne sygdom
• Mindst 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 1

• Normal knoglemarv og organfunktion som defineret nedenfor:

  • Leukocytter ≥ 2.000/mcL (stabil fra enhver vækstfaktor inden for 4 uger efter administration af første undersøgelsesbehandling)
  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL (stabil fra enhver vækstfaktor inden for 4 uger efter indgivelse af første undersøgelsesbehandling)
  • Blodplader ≥ 100.000/mcL (stabil fra enhver vækstfaktor inden for 4 uger efter indgivelse af første undersøgelsesbehandling)
  • Hæmoglobin ≥8,5 g/dl (transfusion for at opnå dette niveau er ikke tilladt inden for 2 uger efter administration af første undersøgelsesbehandling)
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (IULN) (undtagen deltagere med Gilberts syndrom, som skal have normalt direkte bilirubin)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,0 x IULN
  • Alkalisk fosfatase <2,5 x ULN
  • Serumkreatinin < 1,5 x ULN eller kreatininclearance > 40 ml/min af Cockcroft-Gault
  • Albumin ≥ 3 g/dL
  • INR og aPTT <1,5 x IULN (Dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, såsom lavmolekylært heparin eller warfarin, bør have en stabil dosis).
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 24 timer før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Kvinder må ikke amme.
• WOCBP skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i hele behandlingen med undersøgelsesbehandling(er) og i alt 5 måneder efter endt behandling.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autoriseret repræsentant, hvis det er relevant).
• Samtykke til frisk forbehandling, under-behandling, biopsiprøver med acceptabel klinisk risiko, som vurderet af investigator.
• Deltagerne skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan og laboratorietest

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med immunterapi mod kræft
• Kendt metastatisk sygdom
• Kendt invasiv cancer i kontralateralt bryst

• Patienter med en tidligere anamnese med ikke-brystmalignitet er kun kvalificerede, hvis de opfylder følgende kriterier for en kræftoverlever:

  • Har gennemgået potentielt helbredende behandling for alle tidligere maligne sygdomme OG
  • Har været betragtet som sygdomsfri i mindst 1 år (med undtagelse af basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden eller carcinom-in-situ i livmoderhalsen.
• Modtager i øjeblikket andre undersøgelsesmidler.
• En historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som paclitaxel, carboplatin, nivolumab eller andre midler anvendt i undersøgelsen. Patienter, der har modtaget flere blodtransfusioner.
• Bevis på ukontrolleret igangværende eller aktiv infektion, der kræver parenteral antibakteriel, antiviral eller anti-svampebehandling ≤ 7 dage før administration af undersøgelsesbehandling. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er berettigede.
• Patienter med tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller tidligere solid organtransplantation.

• Anamnese eller risiko for autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom (Crohns sygdom og colitis ulcerosa), vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Guillas syndrom, Bell. Barré syndrom, multipel sklerose, autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom, vaskulitis eller glomerulonefritis.

  • Patienter med en historie med autoimmun hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettigede.
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være berettigede.

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus af vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. vil patienter med psoriasisgigt blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

    • Patienter med psoriasis skal have en baseline oftalmologisk undersøgelse for at udelukke okulære manifestationer
    • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen (BSA)
    • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrocortison 2,5 %, hydrocortisonbutyrat 0,1 %, flucinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aclometasondipropionat 0,05 %)
    • Ingen akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder (kræver ikke psoralen plus ultraviolet A-stråling [PUVA], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere; høj styrke eller orale steroider)
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, lungebetændelse (herunder lægemiddelinduceret), organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse osv.) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af brysttomografi (CT) scanning.
• Ukontrolleret eller betydelig hjerte-kar-sygdom

• Anamnese med enhver kronisk hepatitis som påvist af følgende:

  • Positiv test for hepatitis B overfladeantigen
  • Positiv test for kvalitativ hepatitis C viral belastning (ved polymerasekædereaktion [PCR]).
• Positiv test for latent tuberkulose (TB) ved screening (f. T-SPOT eller Quantiferon test) eller tegn på aktiv TB.
• Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før cyklus 1, dag 1 eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen med undtagelse af den planlagte brystkræftoperation, der er en del af forsøgets design. Deltagerne skal være kommet sig over virkningerne af større operationer eller betydelig traumatisk skade mindst 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Enhver ukontrolleret medicinsk tilstand, som efter investigatorens mening ville udgøre en risiko for deltagernes sikkerhed eller forstyrre undersøgelsesdeltagelsen eller fortolkningen af ​​individuelle deltageres resultater.

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før cyklus 1, dag 1.

  • Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan tilmeldes.
  • Brug af inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er tilladt. Brug af erstatningsdoser af prednison eller andre kortikosteroider til binyrebarkinsufficiens er tilladt
  • Deltagere med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter start af studiebehandlingen. Inhalerede eller topiske steroider og binyreerstatningssteroiddoser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• Tegn på koagulopati eller blødende diatese.
• Ascites, der har behov for paracentese eller medicinsk behandling.

• Patienter, der er positive for humant immundefektvirus (HIV) er IKKE udelukket fra denne undersøgelse, men HIV-positive patienter skal have:

  • Et stabilt regime af højaktiv antiretroviral terapi (HAART)
  • Intet krav om samtidige antibiotika eller svampedræbende midler til forebyggelse af opportunistiske infektioner
  • Et CD4-tal over 250 celler/mcL og en ikke-detekterbar HIV-virusbelastning på standard PCR-baserede tests