Неоадъювантная терапия ниволумабом и химиотерапия у пациентов с локализованным трижды негативным раком молочной железы

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденный недавно диагностированный ER-/HER2-рак молочной железы. ER и PR < 3 баллов по шкале Allred или < 1% положительных окрашивающих клеток в инвазивном компоненте опухоли. HER2-отрицательный результат окрашивания FISH или IHC 0 или 1+ в соответствии с рекомендациями NCCN.
• Клиническая стадия II или III (согласно 8-му изданию AJCC, по крайней мере, T2, любой N, M0 или, если N+, то любой T) рака молочной железы, подходящего для неоадъювантной химиотерапии с полным хирургическим удалением рака молочной железы после неоадъювантной терапии в качестве цели лечения.
• Размер опухоли не менее 2 см в одном измерении по данным клинического или рентгенологического исследования (критерии ВОЗ). Пациенты с гистологически подтвержденными или клинически пальпируемыми лимфатическими узлами могут быть включены независимо от размера опухоли. Пальпируемое образование не требуется, если оно составляет не менее 2 см в одном измерении при рентгенологическом исследовании. 2D-измерения должны быть выполнены во время скрининга, если они доступны.
• Отсутствие предшествующей терапии этого заболевания
• Не моложе 18 лет.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1

• Нормальная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

  • Лейкоциты ≥ 2000/мкл (стабильно при отсутствии любого фактора роста в течение 4 недель после первого введения исследуемого препарата)
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл (стабильно при отсутствии любого фактора роста в течение 4 недель после первого введения исследуемого препарата)
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл (стабильно при отсутствии любого фактора роста в течение 4 недель после первого введения исследуемого препарата)
  • Гемоглобин ≥8,5 г/дл (переливание для достижения этого уровня не допускается в течение 2 недель после первого введения исследуемого препарата)
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (IULN) (за исключением участников с синдромом Жильбера, у которых должен быть нормальный прямой билирубин)
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,0 x IULN
  • Щелочная фосфатаза <2,5 x ULN
  • Креатинин сыворотки < 1,5 x ULN или клиренс креатинина > 40 мл/мин по Кокрофту-Голту
  • Альбумин ≥ 3 г/дл
  • МНО и АЧТВ <1,5 x IULN (это относится только к пациентам, которые не получают терапевтические антикоагулянты; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, такие как низкомолекулярный гепарин или варфарин, должны получать стабильную дозу).
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов до начала исследуемого лечения.
• Женщины не должны кормить грудью.
• WOCBP должен согласиться следовать инструкциям в отношении метода(ов) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом(ами) и в общей сложности в течение 5 месяцев после завершения лечения.
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия (или документ законного представителя, если применимо).
• Согласие на получение свежих образцов биопсии до и во время лечения с приемлемым клиническим риском, по мнению исследователя.
• Участники должны быть готовы и в состоянии соблюдать запланированные визиты, график лечения и лабораторные анализы.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение иммунотерапией рака
• Известное метастатическое заболевание
• Известный инвазивный рак контралатеральной молочной железы

• Пациенты с предшествующим анамнезом рака молочной железы имеют право только в том случае, если они соответствуют следующим критериям выжившего после рака:

  • Прошел потенциально излечивающую терапию по поводу всех предшествующих злокачественных новообразований И
  • Считается здоровым в течение как минимум 1 года (за исключением базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки).
• В настоящее время получает любые другие исследовательские агенты.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу паклитакселу, карбоплатину, ниволумабу или другим агентам, использованным в исследовании. Больные, перенесшие множественные переливания крови.
• Доказательства неконтролируемой текущей или активной инфекции, требующей парентеральной антибактериальной, противовирусной или противогрибковой терапии ≤ 7 дней до введения исследуемого лечения. Пациенты, получающие антибиотики с профилактической целью (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие.
• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга или предшествующей трансплантацией паренхиматозных органов.

• История или риск аутоиммунного заболевания, включая, но не ограничиваясь, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена- синдром Барре, рассеянный склероз, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, васкулит или гломерулонефрит.

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие.

  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключаются) допускаются при соблюдении следующих условий:

    • Пациенты с псориазом должны пройти базовое офтальмологическое обследование, чтобы исключить глазные проявления.
    • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности (например, гидрокортизона 2,5%, гидрокортизона бутирата 0,1%, флуцинолона 0,01%, дезонида 0,05%, аклометазона дипропионата 0,05%).
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (не требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением типа А [ПУФА], метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина, сильнодействующими или пероральными стероидами)
• История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки.
• Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание

• История любого хронического гепатита, о чем свидетельствует следующее:

  • Положительный тест на поверхностный антиген гепатита В
  • Положительный тест на качественную вирусную нагрузку гепатита С (метод полимеразной цепной реакции [ПЦР]).
• Положительный тест на латентный туберкулез (ТБ) при скрининге (например, T-SPOT или квантифероновый тест) или признаки активного ТБ.
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до цикла 1, день 1 или ожидаемая потребность в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования, за исключением запланированной операции по поводу рака молочной железы, которая является частью дизайна исследования. Участники должны были оправиться от последствий серьезной операции или серьезной травмы не менее чем за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Любое неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может представлять риск для безопасности участников или мешать участию в исследовании или интерпретации результатов отдельных участников.

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1, день 1.

  • В исследование могут быть включены пациенты, получившие системные иммунодепрессанты в малых дозах (например, однократно принимаемую дозу дексаметазона при тошноте).
  • Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизона) у пациентов с ортостатической гипотензией или надпочечниковой недостаточностью. Допускается применение заместительных доз преднизолона или другого кортикостероида при адренокортикальной недостаточности.
  • Участники с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после начала исследуемого лечения. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и заместительные стероиды в дозах > 10 мг в день, эквивалентные преднизолону.
• Признаки коагулопатии или геморрагического диатеза.
• Асцит, требующий парацентеза или медикаментозного лечения.

• Пациенты с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) НЕ исключаются из этого исследования, но ВИЧ-положительные пациенты должны иметь:

  • Стабильный режим высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ)
  • Нет необходимости в одновременном назначении антибиотиков или противогрибковых препаратов для профилактики оппортунистических инфекций.
  • Количество CD4 выше 250 клеток/мкл и неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ в стандартных тестах на основе ПЦР