Nivolumab neoadiuvante e chemioterapia in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo localizzato

Criterio di inclusione:

• Cancro al seno ER-/HER2- di nuova diagnosi confermato istologicamente o citologicamente. ER e PR < punteggio Allred di 3 o < 1% di cellule di colorazione positive nella componente invasiva del tumore. HER2 negativo alla colorazione FISH o IHC 0 o 1+ secondo le linee guida NCCN.
• Carcinoma mammario in stadio clinico II o III (secondo AJCC 8a edizione almeno T2, qualsiasi N, M0 o se N+ quindi qualsiasi T) idoneo alla chemioterapia neoadiuvante con l'escissione chirurgica completa del carcinoma mammario dopo la terapia neoadiuvante come obiettivo del trattamento.
• Dimensione del tumore di almeno 2 cm in una dimensione mediante esame clinico o radiografico (criteri OMS). I pazienti con linfonodi confermati istologicamente o clinicamente palpabili possono essere arruolati indipendentemente dalle dimensioni del tumore. Non è richiesta una massa palpabile purché la massa sia di almeno 2 cm in una dimensione all'esame radiografico. Le misurazioni 2D devono essere completate durante lo screening, se disponibili.
• Nessuna terapia precedente per questa malattia
• Almeno 18 anni di età.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

• Normale funzione del midollo osseo e degli organi come definito di seguito:

  • Leucociti ≥ 2.000/mcL (stabile senza qualsiasi fattore di crescita entro 4 settimane dalla prima somministrazione del trattamento in studio)
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL (stabile senza qualsiasi fattore di crescita entro 4 settimane dalla prima somministrazione del trattamento in studio)
  • Piastrine ≥ 100.000/mcL (stabile senza qualsiasi fattore di crescita entro 4 settimane dalla prima somministrazione del trattamento in studio)
  • Emoglobina ≥8,5 g/dl (la trasfusione per raggiungere questo livello non è consentita entro 2 settimane dalla prima somministrazione del trattamento in studio)
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (IULN) (eccetto i partecipanti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina diretta normale)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,0 x IULN
  • Fosfatasi alcalina <2,5 x ULN
  • Creatinina sierica < 1,5 x ULN o clearance della creatinina > 40 ml/min secondo Cockcroft-Gault
  • Albumina ≥ 3 g/dL
  • INR e aPTT <1,5 x IULN (questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici, come eparina a basso peso molecolare o warfarin, devono assumere una dose stabile).
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Le donne non devono allattare.
• Il WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni relative ai metodi di contraccezione per la durata del trattamento con i trattamenti in studio e per un totale di 5 mesi dopo il completamento del trattamento.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB (o quello di un rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile).
• Consenso per pre-trattamento fresco, durante il trattamento, campioni bioptici a rischio clinico accettabile, come giudicato dallo sperimentatore.
• I partecipanti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento e i test di laboratorio

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con immunoterapia per il cancro
• Malattia metastatica nota
• Cancro invasivo noto nel seno controlaterale

• I pazienti con una precedente storia di tumore maligno non mammario sono ammissibili solo se soddisfano i seguenti criteri per un sopravvissuto al cancro:

  • Ha subito una terapia potenzialmente curativa per tutti i precedenti tumori maligni E
  • È stato considerato libero da malattia da almeno 1 anno (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle o del carcinoma in situ della cervice.
• Attualmente riceve altri agenti investigativi.
• Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a paclitaxel, carboplatino, nivolumab o altri agenti utilizzati nello studio. Pazienti che hanno ricevuto più trasfusioni di sangue.
• Evidenza di infezione in corso o attiva incontrollata, che richieda una terapia parenterale antibatterica, antivirale o antimicotica ≤ 7 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio. Sono ammissibili i pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva).
• Pazienti con precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organo solido.

• Storia o rischio di malattia autoimmune, inclusi, ma non limitati a, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale (morbo di Crohn e colite ulcerosa), trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain- Sindrome di Barré, sclerosi multipla, malattia autoimmune della tiroide, vasculite o glomerulonefrite.

  • Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide.
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere idonei.

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    • I pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari
    • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, flucinolone 0,01%, desonide 0,05%, aclometasone dipropionato 0,05%)
    • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali)
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace.
• Malattie cardiovascolari non controllate o significative

• Storia di qualsiasi epatite cronica come evidenziato da quanto segue:

  • Test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B
  • Test positivo per la carica virale qualitativa dell'epatite C (mediante reazione a catena della polimerasi [PCR]).
• Test positivo per tubercolosi latente (TB) allo screening (ad es. T-SPOT o test Quantiferon) o evidenza di tubercolosi attiva.
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1 o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio, ad eccezione dell'intervento chirurgico pianificato per il carcinoma mammario che fa parte del disegno dello studio. - I partecipanti devono essersi ripresi dagli effetti di un intervento chirurgico importante o da lesioni traumatiche significative almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Qualsiasi condizione medica incontrollata che, secondo l'opinione dello sperimentatore, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza dei partecipanti o interferirebbe con la partecipazione allo studio o l'interpretazione dei risultati dei singoli partecipanti.

• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1.

  • Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea).
  • È consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (ad es. fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza adrenocorticale. È consentito l'uso di dosi sostitutive di prednisone o altri corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica
  • - Partecipanti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Evidenza di coagulopatia o diatesi emorragica.
• Ascite che necessita di paracentesi o gestione medica.

• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) NON sono esclusi da questo studio, ma i pazienti HIV positivi devono avere:

  • Un regime stabile di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART)
  • Nessun requisito per antibiotici concomitanti o agenti antimicotici per la prevenzione delle infezioni opportunistiche
  • Una conta di CD4 superiore a 250 cellule/mcL e una carica virale HIV non rilevabile nei test standard basati su PCR