Nivolumab neoadyuvante y quimioterapia en pacientes con cáncer de mama triple negativo localizado

Criterios de inclusión:

• Cáncer de mama ER-/HER2- recién diagnosticado histológica o citológicamente confirmado. ER y PR < Puntuación de Allred de 3 o < 1% de células de tinción positivas en el componente invasivo del tumor. HER2 negativo por tinción FISH o IHC 0 o 1+ según las pautas de NCCN.
• Cáncer de mama en estadio clínico II o III (según la 8.ª edición del AJCC, al menos T2, cualquier N, M0 o si N+, entonces cualquier T) cáncer de mama apto para quimioterapia neoadyuvante con escisión quirúrgica completa del cáncer de mama después de la terapia neoadyuvante como objetivo del tratamiento.
• Tamaño del tumor de al menos 2 cm en una dimensión por examen clínico o radiográfico (criterios de la OMS). Los pacientes con ganglios linfáticos clínicamente palpables o confirmados histológicamente pueden inscribirse independientemente del tamaño del tumor. No se requiere una masa palpable siempre que la masa mida al menos 2 cm en una dimensión según el examen radiográfico. Las mediciones 2D deben completarse durante la selección, si están disponibles.
• Sin tratamiento previo para esta enfermedad.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 1

• Función normal de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:

  • Leucocitos ≥ 2000/mcL (estable sin ningún factor de crecimiento dentro de las 4 semanas posteriores a la primera administración del tratamiento del estudio)
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL (estable sin ningún factor de crecimiento dentro de las 4 semanas posteriores a la primera administración del tratamiento del estudio)
  • Plaquetas ≥ 100 000/mcL (estable sin ningún factor de crecimiento dentro de las 4 semanas posteriores a la primera administración del tratamiento del estudio)
  • Hemoglobina ≥8,5 g/dl (no se permite la transfusión para alcanzar este nivel dentro de las 2 semanas posteriores a la primera administración del tratamiento del estudio)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior institucional de normalidad (IULN) (excepto participantes con síndrome de Gilbert que deben tener bilirrubina directa normal)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,0 x NIU
  • Fosfatasa alcalina <2,5 x LSN
  • Creatinina sérica < 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina > 40 ml/min según Cockcroft-Gault
  • Albúmina ≥ 3 g/dL
  • INR y aPTT <1,5 x ILN (Esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica, como heparina de bajo peso molecular o warfarina, deben recibir una dosis estable).
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Las mujeres no deben estar amamantando.
• La WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones para los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con los tratamientos del estudio y durante un total de 5 meses posteriores a la finalización del tratamiento.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB (o el del representante legalmente autorizado, si corresponde).
• Consentimiento para muestras de biopsia frescas antes del tratamiento, durante el tratamiento y con un riesgo clínico aceptable, según lo juzgue el investigador.
• Los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento y las pruebas de laboratorio.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con inmunoterapia para el cáncer
• enfermedad metastásica conocida
• Cáncer invasivo conocido en mama contralateral

• Los pacientes con antecedentes de malignidad no mamaria son elegibles solo si cumplen con los siguientes criterios para un sobreviviente de cáncer:

  • Se ha sometido a una terapia potencialmente curativa para todas las neoplasias malignas previas Y
  • Se ha considerado libre de enfermedad durante al menos 1 año (a excepción del carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o el carcinoma in situ del cuello uterino).
• Actualmente recibe otros agentes en investigación.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a paclitaxel, carboplatino, nivolumab u otros agentes utilizados en el estudio. Pacientes que han recibido múltiples transfusiones de sangre.
• Evidencia de infección en curso o activa no controlada, que requiere terapia parenteral antibacteriana, antiviral o antifúngica ≤ 7 días antes de la administración del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles.
• Pacientes con trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido.

• Antecedentes o riesgo de enfermedad autoinmune, que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré, esclerosis múltiple, enfermedad tiroidea autoinmune, vasculitis o glomerulonefritis.

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles.

  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones:

    • Los pacientes con psoriasis deben tener un examen oftalmológico basal para descartar manifestaciones oculares
    • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA)
    • La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (p. ej., hidrocortisona al 2,5 %, butirato de hidrocortisona al 0,1 %, flucinolona al 0,01 %, desonida al 0,05 %, dipropionato de aclometasona al 0,05 %).
    • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que no requieren psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; esteroides orales o de alta potencia)
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección.
• Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa

• Antecedentes de cualquier hepatitis crónica evidenciada por lo siguiente:

  • Prueba positiva para antígeno de superficie de hepatitis B
  • Prueba positiva para carga viral de hepatitis C cualitativa (por reacción en cadena de la polimerasa [PCR]).
• Prueba positiva para tuberculosis latente (TB) en la selección (p. prueba T-SPOT o Quantiferon) o evidencia de TB activa.
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1, Día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el transcurso del estudio, con la excepción de la cirugía de cáncer de mama planificada que forma parte del diseño del ensayo. Los participantes deben haberse recuperado de los efectos de una cirugía mayor o de una lesión traumática importante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Cualquier condición médica no controlada que, en opinión del investigador, suponga un riesgo para la seguridad del participante o interfiera con la participación en el estudio o la interpretación de los resultados de los participantes individuales.

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1, Día 1.

  • Se pueden inscribir pacientes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas).
  • Se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical. Se permite el uso de dosis de reemplazo de prednisona u otro corticosteroide para la insuficiencia adrenocortical.
  • Participantes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Evidencia de coagulopatía o diátesis hemorrágica.
• Ascitis que requiere paracentesis o manejo médico.

• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) NO están excluidos de este estudio, pero los pacientes positivos para el VIH deben tener:

  • Un régimen estable de terapia antirretroviral de gran actividad (HAART)
  • No se requieren antibióticos o agentes antifúngicos concurrentes para la prevención de infecciones oportunistas
  • Un recuento de CD4 superior a 250 células/mcL y una carga viral del VIH indetectable en las pruebas estándar basadas en PCR