Neoadiuwantowy niwolumab i chemioterapia u pacjentów z miejscowym potrójnie ujemnym rakiem piersi

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie nowo rozpoznany rak piersi ER-/HER2-. ER i PR < wynik Allreda wynoszący 3 lub < 1% dodatnich komórek wybarwiających się w inwazyjnym składniku guza. HER2 ujemny w barwieniu FISH lub IHC 0 lub 1+ zgodnie z wytycznymi NCCN.
• Rak piersi w II lub III stopniu zaawansowania klinicznego (według AJCC 8. edycja co najmniej T2, dowolne N, M0 lub jeśli N+ to dowolne T) rak piersi kwalifikujący się do chemioterapii neoadjuwantowej z całkowitym chirurgicznym wycięciem raka piersi po terapii neoadiuwantowej jako celem leczenia.
• Wielkość guza co najmniej 2 cm w jednym wymiarze na podstawie badania klinicznego lub radiologicznego (kryteria WHO). Pacjenci z histologicznie potwierdzonymi lub klinicznie wyczuwalnymi węzłami chłonnymi mogą zostać włączeni do badania niezależnie od wielkości guza. Nie jest wymagany wyczuwalny guz, o ile w badaniu radiologicznym guz ma co najmniej 2 cm w jednym wymiarze. Pomiary 2D należy wykonać podczas badania przesiewowego, jeśli są dostępne.
• Brak wcześniejszego leczenia tej choroby
• Co najmniej 18 lat.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

• Prawidłowa czynność szpiku kostnego i narządów, jak zdefiniowano poniżej:

  • Leukocyty ≥ 2000/ml (stabilne bez jakiegokolwiek czynnika wzrostu w ciągu 4 tygodni od pierwszego podania badanego leku)
  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml (stabilna bez jakiegokolwiek czynnika wzrostu w ciągu 4 tygodni od pierwszego podania badanego leku)
  • Płytki krwi ≥ 100 000/ml (stabilne bez jakiegokolwiek czynnika wzrostu w ciągu 4 tygodni od pierwszego podania badanego leku)
  • Hemoglobina ≥8,5 g/dl (transfuzja w celu osiągnięcia tego poziomu nie jest dozwolona w ciągu 2 tygodni od pierwszego podania badanego leku)
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (IULN) (z wyjątkiem uczestników z zespołem Gilberta, którzy muszą mieć prawidłowy poziom bilirubiny bezpośredniej)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,0 x IULN
  • Fosfataza alkaliczna <2,5 x GGN
  • Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny > 40 ml/min wg Cockcroft-Gault
  • Albumina ≥ 3 g/dl
  • INR i aPTT <1,5 x IULN (Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe, takie jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna, powinni otrzymywać stabilną dawkę).
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Kobiety nie mogą karmić piersią.
• WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym lekiem i łącznie przez 5 miesięcy po zakończeniu leczenia.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody (lub dokumentu prawnego upoważnionego przedstawiciela, jeśli dotyczy).
• Zgoda na świeże próbki biopsyjne przed leczeniem, w trakcie leczenia przy akceptowalnym ryzyku klinicznym, według oceny badacza.
• Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia i badań laboratoryjnych

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie immunoterapią raka
• Znana choroba przerzutowa
• Znany inwazyjny rak drugiej piersi

• Pacjentki, u których w przeszłości występowały nowotwory niezwiązane z rakiem piersi, kwalifikują się tylko wtedy, gdy spełniają następujące kryteria osoby, która przeżyła raka:

  • Przeszedł potencjalnie leczniczą terapię dla wszystkich wcześniejszych nowotworów złośliwych ORAZ
  • Został uznany za wolny od choroby przez co najmniej 1 rok (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy.
• Obecnie przyjmuje innych agentów śledczych.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do paklitakselu, karboplatyny, niwolumabu lub innych środków stosowanych w badaniu. Pacjenci, którzy otrzymali wiele transfuzji krwi.
• Dowody na trwającą lub niekontrolowaną infekcję wymagającą pozajelitowego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwwirusowego lub przeciwgrzybiczego ≤ 7 dni przed podaniem badanego leku. Kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc).
• Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego lub po wcześniejszym przeszczepieniu narządu miąższowego.

• Historia lub ryzyko chorób autoimmunologicznych, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit (choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego), zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, porażenie Bella, zespół Guillaina Zespół Barrégo, stwardnienie rozsiane, autoimmunologiczna choroba tarczycy, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych.

  • Pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu tarczycy mogą się kwalifikować.
  • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, otrzymujący stabilną insulinę, mogą się kwalifikować.

  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym bielactwa nabytego wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:

    • Pacjenci z łuszczycą muszą mieć podstawowe badanie okulistyczne, aby wykluczyć objawy oczne
    • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA)
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania (np. hydrokortyzon 2,5%, maślan hydrokortyzonu 0,1%, flucynolon 0,01%, dezonid 0,05%, dipropionian aklometazonu 0,05%)
    • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A [PUVA], metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny; silnych lub doustnych steroidów)
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym wywołanego lekami), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowego zapalenia oskrzelików, kryptogennego organizującego się zapalenia płuc itp.) lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w tomografii komputerowej klatki piersiowej (CT).
• Niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia

• Historia jakiegokolwiek przewlekłego zapalenia wątroby potwierdzona przez:

  • Pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B
  • Pozytywny wynik testu na jakościowe miano wirusa zapalenia wątroby typu C (metodą reakcji łańcuchowej polimerazy [PCR]).
• Pozytywny wynik testu na utajoną gruźlicę (TB) podczas badania przesiewowego (np. test T-SPOT lub Quantiferon) lub dowód aktywnej gruźlicy.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania, z wyjątkiem planowanej operacji raka piersi, która jest częścią projektu badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze skutków poważnego zabiegu chirurgicznego lub znacznego urazu co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Jakikolwiek niekontrolowany stan medyczny, który w opinii Badacza mógłby stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa uczestnika lub zakłócać udział w badaniu lub interpretację wyników indywidualnych uczestników.

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1.

  • Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małych dawkach (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności).
  • Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynnością kory nadnerczy. Dozwolone jest stosowanie dawek zastępczych prednizonu lub innego kortykosteroidu w niedoczynności kory nadnerczy
  • Uczestnicy ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Wziewne lub miejscowe steroidy i steroidy zastępujące nadnercza w dawkach > 10 mg na dobę, równoważnych prednizonowi, są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Dowody koagulopatii lub skazy krwotocznej.
• Wodobrzusze wymagające paracentezy lub leczenia medycznego.

• Pacjenci z pozytywnym wynikiem badania na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) NIE są wykluczeni z tego badania, ale pacjenci z HIV muszą mieć:

  • Stabilny schemat wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (HAART)
  • Brak wymogu jednoczesnego stosowania antybiotyków lub leków przeciwgrzybiczych w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym
  • Liczba CD4 powyżej 250 komórek/ml i niewykrywalne miano wirusa HIV w standardowych testach opartych na PCR