Neoadjuvant Nivolumab og kjemoterapi hos pasienter med lokalisert trippelnegativ brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet nydiagnostisert ER-/HER2- brystkreft. ER og PR < Allred score på 3 eller < 1 % positive fargingsceller i den invasive komponenten av svulsten. HER2 negativ av FISH eller IHC farging 0 eller 1+ i henhold til NCCNs retningslinjer.
• Klinisk stadium II eller III (av AJCC 8. utgave minst T2, hvilken som helst N, M0 eller hvis N+ så hvilken som helst T) brystkreft kvalifisert for neoadjuvant kjemoterapi med fullstendig kirurgisk eksisjon av brystkreften etter neoadjuvant terapi som behandlingsmål.
• Tumorstørrelse minst 2 cm i én dimensjon ved klinisk eller radiografisk undersøkelse (WHO-kriterier). Pasienter med histologisk bekreftede eller klinisk palpable lymfeknuter kan inkluderes uavhengig av tumorstørrelse. En palpabel masse er ikke nødvendig så lenge massen er minst 2 cm i én dimensjon ved røntgenundersøkelse. 2D-målinger bør fullføres under screening hvis tilgjengelig.
• Ingen tidligere behandling for denne sykdommen
• Minst 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 1

• Normal benmarg og organfunksjon som definert nedenfor:

  • Leukocytter ≥ 2000/mcL (stabil fra enhver vekstfaktor innen 4 uker etter første studiebehandling)
  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL (stabil fra enhver vekstfaktor innen 4 uker etter første studiebehandling)
  • Blodplater ≥ 100 000/mcL (stabil fra enhver vekstfaktor innen 4 uker etter administrasjon av første studiebehandling)
  • Hemoglobin ≥8,5 g/dl (transfusjon for å oppnå dette nivået er ikke tillatt innen 2 uker etter administrasjon av første studiebehandling)
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (IULN) (unntatt deltakere med Gilberts syndrom som må ha normalt direkte bilirubin)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,0 x IULN
  • Alkalisk fosfatase <2,5 x ULN
  • Serumkreatinin < 1,5 x ULN eller kreatininclearance > 40 ml/min av Cockcroft-Gault
  • Albumin ≥ 3 g/dL
  • INR og aPTT <1,5 x IULN (Dette gjelder kun pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon, som lavmolekylært heparin eller warfarin, bør ha en stabil dose).
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 24 timer før studiebehandlingen starter.
• Kvinner må ikke amme.
• WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) i løpet av behandlingen med studiebehandling(er) og i totalt 5 måneder etter avsluttet behandling.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autorisert representant, hvis aktuelt).
• Samtykke for fersk forbehandling, under-behandling, biopsiprøver med akseptabel klinisk risiko, som bedømt av etterforskeren.
• Deltakerne må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan og laboratorietesting

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med immunterapi for kreft
• Kjent metastatisk sykdom
• Kjent invasiv kreft i kontralateralt bryst

• Pasienter med en tidligere historie med ikke-brystmalignitet er kun kvalifisert hvis de oppfyller følgende kriterier for en kreftoverlevende:

  • Har gjennomgått potensielt kurativ behandling for alle tidligere maligniteter OG
  • Har vært ansett som sykdomsfri i minst 1 år (med unntak av basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom-in-situ i livmorhalsen.
• Mottar for øyeblikket andre etterforskningsmidler.
• En historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som paklitaksel, karboplatin, nivolumab eller andre midler brukt i studien. Pasienter som har mottatt flere blodoverføringer.
• Bevis på ukontrollert pågående eller aktiv infeksjon, som krever parenteral antibakteriell, antiviral eller anti-soppbehandling ≤ 7 dager før administrasjon av studiebehandling. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for forebygging av urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom) er kvalifisert.
• Pasienter med tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon.

• Anamnese eller risiko for autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom (Crohns sykdom og ulcerøs kolitt), vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Guillas-syndrom, Bellsygrens syndrom, Bell. Barré syndrom, multippel sklerose, autoimmun skjoldbrusk sykdom, vaskulitt eller glomerulonefritt.

  • Pasienter med en historie med autoimmun hypotyreose på en stabil dose skjoldbruskkjertelerstatningshormon kan være kvalifisert.
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være kvalifisert.

  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. vil pasienter med psoriasisartritt bli ekskludert) er tillatt forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

    • Pasienter med psoriasis må ha en oftalmologisk grunnundersøkelse for å utelukke okulære manifestasjoner
    • Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten (BSA)
    • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun topikale steroider med lav styrke (f.eks. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, flucinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aklometasondipropionat 0,05 %)
    • Ingen akutte forverringer av underliggende tilstand i løpet av de siste 12 månedene (krever ikke psoralen pluss ultrafiolett A-stråling [PUVA], metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere; høy potens eller orale steroider)
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, pneumonitt (inkludert medikamentindusert), organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse, etc.), eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening av brysttomografi (CT).
• Ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom

• Historie om kronisk hepatitt som dokumentert av følgende:

  • Positiv test for hepatitt B overflateantigen
  • Positiv test for kvalitativ hepatitt C viral belastning (ved polymerasekjedereaksjon [PCR]).
• Positiv test for latent tuberkulose (TB) ved screening (f.eks. T-SPOT eller Quantiferon-test) eller bevis på aktiv tuberkulose.
• Større kirurgisk inngrep innen 28 dager før syklus 1, dag 1 eller forventning om behov for et større kirurgisk inngrep i løpet av studien med unntak av den planlagte brystkreftoperasjonen som er en del av studiedesignet. Deltakerne må ha kommet seg etter effekten av større operasjoner eller betydelig traumatisk skade minst 14 dager før første dose av studiebehandlingen.
• Enhver ukontrollert medisinsk tilstand som, etter etterforskerens mening, vil utgjøre en risiko for deltakersikkerhet eller forstyrre studiedeltakelse eller tolkning av individuelle deltakerresultater.

• Behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) innen 2 uker før syklus 1, dag 1.

  • Pasienter som har mottatt akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose deksametason mot kvalme) kan bli registrert.
  • Bruk av inhalerte kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er tillatt. Bruk av erstatningsdoser av prednison eller andre kortikosteroider for binyrebarksvikt er tillatt
  • Deltakere med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter start av studiebehandling. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningssteroiddoser > 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
• Bevis på koagulopati eller blødende diatese.
• Ascites som trenger paracentese eller medisinsk behandling.

• Pasienter som er positive for humant immunsviktvirus (HIV) er IKKE ekskludert fra denne studien, men HIV-positive pasienter må ha:

  • Et stabilt regime med høyaktiv antiretroviral terapi (HAART)
  • Ingen krav til samtidige antibiotika eller soppdrepende midler for forebygging av opportunistiske infeksjoner
  • Et CD4-tall over 250 celler/mcL og en uoppdagbar HIV-virusbelastning på standard PCR-baserte tester