Neoadjuvantes Nivolumab und Chemotherapie bei Patientinnen mit lokalisiertem dreifach negativem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigter neu diagnostizierter ER-/HER2-Brustkrebs. ER und PR < Allred-Score von 3 oder < 1 % positiv gefärbte Zellen in der invasiven Komponente des Tumors. HER2-negativ durch FISH- oder IHC-Färbung 0 oder 1+ gemäß NCCN-Richtlinien.
• Brustkrebs im klinischen Stadium II oder III (nach AJCC 8. Ausgabe mindestens T2, beliebig N, M0 oder wenn N+ dann beliebig T) für eine neoadjuvante Chemotherapie mit vollständiger chirurgischer Entfernung des Brustkrebses nach neoadjuvanter Therapie als Behandlungsziel geeignet.
• Tumorgröße mindestens 2 cm in einer Dimension durch klinische oder radiologische Untersuchung (WHO-Kriterien). Patienten mit histologisch bestätigten oder klinisch tastbaren Lymphknoten können unabhängig von der Tumorgröße aufgenommen werden. Eine tastbare Masse ist nicht erforderlich, solange die Masse laut Röntgenuntersuchung mindestens 2 cm in einer Dimension beträgt. 2D-Messungen sollten, falls verfügbar, während des Screenings durchgeführt werden.
• Keine vorherige Therapie für diese Krankheit
• Mindestens 18 Jahre alt.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

• Normale Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥ 2.000/μl (stabil ohne jeden Wachstumsfaktor innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments)
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl (stabil ohne jeden Wachstumsfaktor innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments)
  • Thrombozyten ≥ 100.000/μl (stabil ohne jeden Wachstumsfaktor innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments)
  • Hämoglobin ≥8,5 g/dl (eine Transfusion zur Erreichung dieses Wertes ist innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments nicht zulässig)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (IULN) (außer Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom, die normales direktes Bilirubin haben müssen)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,0 x IULN
  • Alkalische Phosphatase < 2,5 x ULN
  • Serumkreatinin < 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance > 40 ml/min nach Cockcroft-Gault
  • Albumin ≥ 3 g/dl
  • INR und aPTT < 1,5 x IULN (Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation, wie z. B. niedermolekulares Heparin oder Warfarin, erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten).
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) haben.
• Frauen dürfen nicht stillen.
• WOCBP muss zustimmen, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung mit Studienbehandlung(en) und für insgesamt 5 Monate nach Abschluss der Behandlung zu befolgen.
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend) zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.
• Zustimmung zu frischen Vorbehandlungs-, Behandlungs- und Biopsieproben bei akzeptablem klinischem Risiko, wie vom Prüfarzt beurteilt.
• Die Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Immuntherapie gegen Krebs
• Bekannte metastatische Erkrankung
• Bekannter invasiver Krebs in der kontralateralen Brust

• Patientinnen mit einer Vorgeschichte von nicht maligner Brustkrebs sind nur förderfähig, wenn sie die folgenden Kriterien für einen Krebsüberlebenden erfüllen:

  • Hat sich einer potenziell kurativen Therapie für alle früheren Malignome unterzogen UND
  • Gilt seit mindestens 1 Jahr als krankheitsfrei (mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses).
• Erhält derzeit keine anderen Ermittlungsagenten.
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Paclitaxel, Carboplatin, Nivolumab oder anderen in der Studie verwendeten Wirkstoffen zurückzuführen sind. Patienten, die mehrere Bluttransfusionen erhalten haben.
• Nachweis einer unkontrollierten laufenden oder aktiven Infektion, die eine parenterale antibakterielle, antivirale oder antimykotische Therapie erfordert ≤ 7 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet.
• Patienten mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation oder vorheriger solider Organtransplantation.

• Vorgeschichte oder Risiko einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa), Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain- Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Autoimmunerkrankung der Schilddrüse, Vaskulitis oder Glomerulonephritis.

  • Patienten mit einer Autoimmunhypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulinbehandlung können in Frage kommen.

  • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

    • Patienten mit Psoriasis müssen zu Beginn einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden, um okuläre Manifestationen auszuschließen
    • Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat 0,1 %, Flucinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Aclometasondipropionat 0,05 %).
    • Keine akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (keine Notwendigkeit von Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoiden, biologischen Wirkstoffen, oralen Calcineurin-Inhibitoren; hochwirksame oder orale Steroide)
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs.
• Unkontrollierte oder signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung

• Geschichte einer chronischen Hepatitis, wie durch Folgendes belegt:

  • Positiver Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen
  • Positiver Test auf qualitative Hepatitis-C-Viruslast (durch Polymerase-Kettenreaktion [PCR]).
• Positiver Test auf latente Tuberkulose (TB) beim Screening (z. T-SPOT oder Quantiferon-Test) oder Nachweis einer aktiven TB.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie, mit Ausnahme der geplanten Brustkrebsoperation, die Teil des Studiendesigns ist. Die Teilnehmer müssen sich mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung von den Auswirkungen einer größeren Operation oder einer signifikanten traumatischen Verletzung erholt haben.
• Jeder unkontrollierte medizinische Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes ein Risiko für die Sicherheit der Teilnehmer darstellen oder die Studienteilnahme oder die Interpretation der Ergebnisse einzelner Teilnehmer beeinträchtigen würde.

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1.

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können aufgenommen werden.
  • Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt. Die Anwendung von Ersatzdosen von Prednison oder anderen Kortikosteroiden bei Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt
  • Teilnehmer mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Steroiddosen als Nebennierenersatz von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Hinweise auf Koagulopathie oder Blutungsdiathese.
• Aszites, der eine Parazentese oder medizinische Behandlung benötigt.

• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, sind NICHT von dieser Studie ausgeschlossen, aber HIV-positive Patienten müssen:

  • Ein stabiles Regime einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART)
  • Keine Notwendigkeit für gleichzeitige Antibiotika oder Antimykotika zur Vorbeugung opportunistischer Infektionen
  • Eine CD4-Zahl über 250 Zellen/μl und eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast bei Standard-PCR-basierten Tests