Neoadjuvant nivolumab en chemotherapie bij patiënten met gelokaliseerde triple-negatieve borstkanker

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigde nieuw gediagnosticeerde ER-/HER2-borstkanker. ER en PR < Allred-score van 3 of < 1% positieve kleurende cellen in de invasieve component van de tumor. HER2 negatief door FISH- of IHC-kleuring 0 of 1+ volgens NCCN-richtlijnen.
• Klinisch stadium II of III (volgens AJCC 8e editie ten minste T2, elke N, M0 of indien N+ dan elke T) borstkanker die in aanmerking komt voor neoadjuvante chemotherapie met volledige chirurgische excisie van de borstkanker na neoadjuvante therapie als behandelingsdoel.
• Tumorgrootte minstens 2 cm in één dimensie volgens klinisch of radiografisch onderzoek (WHO-criteria). Patiënten met histologisch bevestigde of klinisch voelbare lymfeklieren kunnen worden ingeschreven, ongeacht de tumorgrootte. Een voelbare massa is niet vereist zolang de massa ten minste 2 cm is in één dimensie door radiografisch onderzoek. 2D-metingen moeten tijdens de screening worden uitgevoerd, indien beschikbaar.
• Geen voorafgaande therapie voor deze ziekte
• Minstens 18 jaar oud.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 1

• Normale beenmerg- en orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Leukocyten ≥ 2.000/mcl (stabiel bij elke groeifactor binnen 4 weken na toediening van de eerste onderzoeksbehandeling)
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl (stabiel bij elke groeifactor binnen 4 weken na toediening van de eerste onderzoeksbehandeling)
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl (stabiel bij elke groeifactor binnen 4 weken na toediening van de eerste onderzoeksbehandeling)
  • Hemoglobine ≥8,5 g/dl (transfusie om dit niveau te bereiken is niet toegestaan ​​binnen 2 weken na toediening van de eerste onderzoeksbehandeling)
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (IULN) (behalve deelnemers met het syndroom van Gilbert die normaal direct bilirubine moeten hebben)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,0 x IULN
  • Alkalische fosfatase <2,5 x ULN
  • Serumcreatinine < 1,5 x ULN of creatinineklaring > 40 ml/min door Cockcroft-Gault
  • Albumine ≥ 3 g/dL
  • INR en aPTT <1,5 x IULN (dit is alleen van toepassing op patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische antistolling krijgen, zoals heparine met een laag molecuulgewicht of warfarine, moeten een stabiele dosis krijgen).
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
• WOCBP moet ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen voor de duur van de behandeling met studiebehandeling(en) en gedurende in totaal 5 maanden na voltooiing van de behandeling.
• Bekwaamheid tot begrip en bereidheid om een ​​door de IRB goedgekeurd schriftelijk toestemmingsdocument (of dat van een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien van toepassing) te ondertekenen.
• Toestemming voor nieuwe voorbehandeling, nabehandeling, biopsiemonsters met een aanvaardbaar klinisch risico, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelschema's en laboratoriumtests

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met immunotherapie voor kanker
• Bekende metastatische ziekte
• Bekende invasieve kanker in contralaterale borst

• Patiënten met een voorgeschiedenis van niet-borstmaligniteit komen alleen in aanmerking als ze voldoen aan de volgende criteria voor een overlevende van kanker:

  • Potentieel curatieve therapie heeft ondergaan voor alle eerdere maligniteiten EN
  • Minstens 1 jaar als ziektevrij beschouwd (met uitzondering van basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma-in-situ van de cervix.
• Ontvangt momenteel andere onderzoeksagenten.
• Een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als paclitaxel, carboplatine, nivolumab of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt. Patiënten die meerdere bloedtransfusies hebben gekregen.
• Bewijs van ongecontroleerde aanhoudende of actieve infectie waarvoor parenterale antibacteriële, antivirale of antischimmeltherapie ≤ 7 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling nodig is. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter preventie van een urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking.
• Patiënten met een eerdere allogene beenmergtransplantatie of een eerdere solide-orgaantransplantatie.

• Voorgeschiedenis van of risico op auto-immuunziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte (ziekte van Crohn en colitis ulcerosa), vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, ziekte van Bell, Guillain- Barré-syndroom, multiple sclerose, auto-immuunziekte van de schildklier, vasculitis of glomerulonefritis.

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen.
  • Patiënten met gereguleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kunnen in aanmerking komen.

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zouden worden uitgesloten) zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

    • Patiënten met psoriasis moeten bij aanvang een oogheelkundig onderzoek ondergaan om oculaire manifestaties uit te sluiten
    • Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken
    • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie (bijv. Hydrocortison 2,5%, hydrocortisonbutyraat 0,1%, flucinolon 0,01%, desonide 0,05%, aclometasondipropionaat 0,05%)
    • Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (geen behoefte aan psoraleen plus ultraviolet A-straling [PUVA], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers; hoge potentie of orale steroïden)
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.)
• Ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten

• Geschiedenis van chronische hepatitis, zoals blijkt uit het volgende:

  • Positieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen
  • Positieve test op kwalitatieve virale lading hepatitis C (door polymerasekettingreactie [PCR]).
• Positieve test op latente tuberculose (tbc) bij screening (bijv. T-SPOT of Quantiferon-test) of bewijs van actieve tuberculose.
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek, met uitzondering van de geplande borstkankeroperatie die deel uitmaakt van de onderzoeksopzet. Deelnemers moeten ten minste 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zijn hersteld van de effecten van een grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel.
• Elke ongecontroleerde medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, een risico zou vormen voor de veiligheid van de deelnemer of de deelname aan het onderzoek of de interpretatie van de resultaten van individuele deelnemers zou verstoren.

• Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief, maar niet beperkt tot, prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor [anti-TNF]-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1.

  • Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen worden ingeschreven.
  • Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) bij patiënten met orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie is toegestaan. Het gebruik van vervangende doses prednison of andere corticosteroïden voor bijnierschorsinsufficiëntie is toegestaan
  • Deelnemers met een aandoening die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na aanvang van de studiebehandeling. Geïnhaleerde of topische steroïden en doses van bijniervervangende steroïden > 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
• Bewijs van coagulopathie of bloedingsdiathese.
• Ascites die paracentese of medische behandeling nodig hebben.

• Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) zijn NIET uitgesloten van deze studie, maar HIV-positieve patiënten moeten:

  • Een stabiel regime van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART)
  • Geen behoefte aan gelijktijdige antibiotica of antischimmelmiddelen voor de preventie van opportunistische infecties
  • Een CD4-telling van meer dan 250 cellen/mcl en een niet-detecteerbare hiv-virale belasting bij standaard PCR-gebaseerde tests