Neoadjuvant Nivolumab och kemoterapi hos patienter med lokaliserad trippelnegativ bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad nydiagnostiserad ER-/HER2-bröstcancer. ER och PR < Allred poäng av 3 eller < 1 % positiva färgande celler i den invasiva komponenten av tumören. HER2-negativ av FISH- eller IHC-färgning 0 eller 1+ enligt NCCN:s riktlinjer.
• Klinisk stadium II eller III (av AJCC 8:e upplagan minst T2, valfri N, M0 eller om N+ då valfri T) bröstcancer kvalificerad för neoadjuvant kemoterapi med fullständig kirurgisk excision av bröstcancern efter neoadjuvant terapi som behandlingsmål.
• Tumörstorlek minst 2 cm i en dimension genom klinisk eller röntgenundersökning (WHO-kriterier). Patienter med histologiskt bekräftade eller kliniskt påtagliga lymfkörtlar kan inkluderas oavsett tumörstorlek. En palpabel massa krävs inte så länge massan är minst 2 cm i en dimension vid röntgenundersökning. 2D-mätningar bör utföras under screening om det finns tillgängligt.
• Ingen tidigare terapi för denna sjukdom
• Minst 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 1

• Normal benmärgs- och organfunktion enligt definitionen nedan:

  • Leukocyter ≥ 2 000/mcL (stabil från alla tillväxtfaktorer inom 4 veckor efter administrering av första studiebehandlingen)
  • Absolut neutrofilantal ≥ 1 500/mcL (stabil från alla tillväxtfaktorer inom 4 veckor efter administrering av första studiebehandlingen)
  • Trombocyter ≥ 100 000/mcL (stabil från alla tillväxtfaktorer inom 4 veckor efter administrering av första studiebehandlingen)
  • Hemoglobin ≥8,5 g/dl (transfusion för att uppnå denna nivå är inte tillåten inom 2 veckor efter administrering av första studiebehandlingen)
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (IULN) (förutom deltagare med Gilberts syndrom som måste ha normalt direkt bilirubin)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,0 x IULN
  • Alkaliskt fosfatas <2,5 x ULN
  • Serumkreatinin < 1,5 x ULN eller kreatininclearance > 40 ml/min av Cockcroft-Gault
  • Albumin ≥ 3 g/dL
  • INR och aPTT <1,5 x IULN (Detta gäller endast patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; patienter som får terapeutisk antikoagulering, såsom lågmolekylärt heparin eller warfarin, ska ha en stabil dos).
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 24 timmar innan studiebehandlingen påbörjas.
• Kvinnor får inte amma.
• WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under hela behandlingen med studiebehandling(er) och totalt 5 månader efter avslutad behandling.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtyckesdokument (eller ett juridiskt auktoriserat ombud, om tillämpligt).
• Samtycke för färska förbehandling, under behandling, biopsiprover med acceptabel klinisk risk, enligt bedömningen av utredaren.
• Deltagarna måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsschema och laboratorietester

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med immunterapi mot cancer
• Känd metastaserande sjukdom
• Känd invasiv cancer i kontralaterala bröst

• Patienter med en tidigare historia av icke-bröstmalignitet är berättigade endast om de uppfyller följande kriterier för en canceröverlevande:

  • Har genomgått potentiellt botande terapi för alla tidigare maligniteter OCH
  • Har ansetts vara sjukdomsfri i minst 1 år (med undantag för basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden eller karcinom-in-situ i livmoderhalsen.
• Tar för närvarande emot andra undersökningsmedel.
• En historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som paklitaxel, karboplatin, nivolumab eller andra medel som används i studien. Patienter som har fått flera blodtransfusioner.
• Bevis på okontrollerad pågående eller aktiv infektion, som kräver parenteral antibakteriell, antiviral eller antisvampbehandling ≤ 7 dagar före administrering av studiebehandling. Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förebygga en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade.
• Patienter med tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation.

• Historik eller risk för autoimmun sjukdom, inklusive, men inte begränsat till, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom (Crohns sjukdom och ulcerös kolit), vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjögrens syndrom, Guillas syndrom, Bell. Barrés syndrom, multipel skleros, autoimmun sköldkörtelsjukdom, vaskulit eller glomerulonefrit.

  • Patienter med en historia av autoimmun hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade.
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinregim kan vara berättigade.

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit skulle uteslutas) är tillåtna förutsatt att de uppfyller följande villkor:

    • Patienter med psoriasis måste genomgå en oftalmologisk undersökning för att utesluta okulära manifestationer
    • Utslag måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan (BSA)
    • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider (t.ex. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, flucinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aklometasondipropionat 0,05 %)
    • Inga akuta exacerbationer av underliggande tillstånd under de senaste 12 månaderna (kräver inte psoralen plus ultraviolett A-strålning [PUVA], metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare; högpotens eller orala steroider)
• Historik av idiopatisk lungfibros, pneumonit (inklusive läkemedelsinducerad), organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation, etc.), eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet.
• Okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom

• Historik av kronisk hepatit, vilket framgår av följande:

  • Positivt test för hepatit B-ytantigen
  • Positivt test för kvalitativ hepatit C viral belastning (genom polymeraskedjereaktion [PCR]).
• Positivt test för latent tuberkulos (TB) vid screening (t.ex. T-SPOT eller Quantiferon-test) eller bevis på aktiv TB.
• Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före cykel 1, dag 1 eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång med undantag för den planerade bröstcanceroperationen som är en del av studiedesignen. Deltagarna måste ha återhämtat sig från effekterna av en större operation eller betydande traumatisk skada minst 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
• Varje okontrollerat medicinskt tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle utgöra en risk för deltagarnas säkerhet eller störa studiedeltagandet eller tolkningen av individuella deltagares resultat.

• Behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive, men inte begränsat till, prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [anti-TNF]) inom 2 veckor före cykel 1, dag 1.

  • Patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason mot illamående) kan inkluderas.
  • Användning av inhalerade kortikosteroider och mineralkortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni eller binjurebarkinsufficiens är tillåten. Användning av ersättningsdoser av prednison eller annan kortikosteroid för binjurebarksvikt är tillåten
  • Deltagare med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter påbörjad studiebehandling. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
• Bevis på koagulopati eller blödande diates.
• Ascites som behöver paracentes eller medicinsk behandling.

• Patienter som är positiva för humant immunbristvirus (HIV) exkluderas INTE från denna studie, men HIV-positiva patienter måste ha:

  • En stabil regim av högaktiv antiretroviral terapi (HAART)
  • Inget krav på samtidiga antibiotika eller svampdödande medel för att förebygga opportunistiska infektioner
  • Ett CD4-antal över 250 celler/mcL och en odetekterbar HIV-virusbelastning på standard PCR-baserade tester