Neoadjuvantní nivolumab a chemoterapie u pacientek s lokalizovaným triple-negativním karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený nově diagnostikovaný karcinom prsu ER-/HER2-. ER a PR < Allredovo skóre 3 nebo < 1 % pozitivních barvicích buněk v invazivní složce nádoru. HER2 negativní při barvení FISH nebo IHC 0 nebo 1+ podle směrnic NCCN.
• Klinické stadium II nebo III (podle AJCC 8. vydání alespoň T2, jakýkoli N, M0 nebo pokud N+, pak jakýkoli T) karcinom prsu vhodný pro neoadjuvantní chemoterapii s kompletní chirurgickou excizí karcinomu prsu po neoadjuvantní terapii jako léčebným cílem.
• Velikost nádoru alespoň 2 cm v jednom rozměru klinickým nebo radiografickým vyšetřením (kritéria WHO). Pacienti s histologicky potvrzenými nebo klinicky hmatnými lymfatickými uzlinami mohou být zařazeni bez ohledu na velikost nádoru. Hmatná hmota není vyžadována, pokud je hmota alespoň 2 cm v jednom rozměru při rentgenovém vyšetření. 2D měření by měla být dokončena během screeningu, pokud je k dispozici.
• Žádná předchozí léčba tohoto onemocnění
• Minimálně 18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

• Normální funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

  • Leukocyty ≥ 2 000/mcL (stabilní vůči jakémukoli růstovému faktoru do 4 týdnů po prvním podání studijní léčby)
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL (stabilní bez jakéhokoli růstového faktoru do 4 týdnů po prvním podání studijní léčby)
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcL (stabilní vůči jakémukoli růstovému faktoru do 4 týdnů po prvním podání studijní léčby)
  • Hemoglobin ≥ 8,5 g/dl (transfuze k dosažení této hladiny není povolena do 2 týdnů po prvním podání studijní léčby)
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (IULN) (kromě účastníků s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít normální přímý bilirubin)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,0 x IULN
  • Alkalická fosfatáza <2,5 x ULN
  • Sérový kreatinin < 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaulta
  • Albumin ≥ 3 g/dl
  • INR a aPTT <1,5 x IULN (To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci, jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin, by měli mít stabilní dávku).
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením studijní léčby.
• Ženy nesmí kojit.
• WOCBP musí souhlasit s tím, že se bude řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby studovanou léčbou(y) a celkem 5 měsíců po ukončení léčby.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat dokument písemného informovaného souhlasu schváleného IRB (nebo zákonně oprávněného zástupce, je-li to relevantní).
• Souhlas s odběrem čerstvých vzorků před léčbou, během léčby a bioptických vzorků s přijatelným klinickým rizikem podle posouzení zkoušejícího.
• Účastníci musí být ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a laboratorní testy

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba imunoterapie rakoviny
• Známé metastatické onemocnění
• Známá invazivní rakovina v kontralaterálním prsu

• Pacientky s předchozí anamnézou zhoubného nádoru jiného než prsu jsou způsobilé pouze tehdy, pokud splňují následující kritéria pro přeživší rakovinu:

  • Podstoupil potenciálně kurativní terapii všech předchozích malignit A
  • Je považován za prostý onemocnění po dobu alespoň 1 roku (s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku.
• V současné době přijímám další vyšetřovací agenty.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako paklitaxel, karboplatina, nivolumab nebo jiná činidla použitá ve studii. Pacienti, kteří dostali více krevních transfuzí.
• Důkaz nekontrolované probíhající nebo aktivní infekce vyžadující parenterální antibakteriální, antivirovou nebo antifungální terapii ≤ 7 dní před podáním studijní léčby. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí.
• Pacienti s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů.

• Anamnéza nebo riziko autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev (Crohnova choroba a ulcerózní kolitida), vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain- Barré syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, vaskulitida nebo glomerulonefritida.

  • Vhodné mohou být pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu.
  • Vhodné mohou být pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu.

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:

    • Pacienti s psoriázou musí podstoupit základní oftalmologické vyšetření k vyloučení očních projevů
    • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla (BSA)
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální steroidy s nízkou účinností (např. hydrokortison 2,5 %, hydrokortison butyrát 0,1 %, flucinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aklometason dipropionát 0,05 %)
    • Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (nevyžadující psoralen plus ultrafialové záření A [PUVA], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo perorální steroidy)
• Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, pneumonitida (včetně medikamentózní), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitida, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie hrudníku (CT).
• Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění

• Anamnéza jakékoli chronické hepatitidy, o čemž svědčí následující:

  • Pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B
  • Pozitivní test na kvalitativní virovou nálož hepatitidy C (polymerázovou řetězovou reakcí [PCR]).
• Pozitivní test na latentní tuberkulózu (TB) při screeningu (např. T-SPOT nebo Quantiferon test) nebo průkaz aktivní TBC.
• Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před 1. cyklem, 1. den nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie s výjimkou plánované operace rakoviny prsu, která je součástí návrhu studie. Účastníci se musí zotavit z účinků velkého chirurgického zákroku nebo významného traumatického poranění alespoň 14 dní před první dávkou studijní léčby.
• Jakýkoli nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího představoval riziko pro bezpečnost účastníka nebo narušoval účast ve studii nebo interpretaci výsledků jednotlivých účastníků.

• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, metotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1.

  • Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost).
  • Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno. Použití náhradních dávek prednisonu nebo jiného kortikosteroidu při adrenokortikální insuficienci je povoleno
  • Účastníci se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od zahájení studijní léčby. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Důkaz koagulopatie nebo krvácivé diatézy.
• Ascites vyžadující paracentézu nebo lékařskou péči.

• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) NEJSOU z této studie vyloučeni, ale HIV pozitivní pacienti musí mít:

  • Stabilní režim vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART)
  • Není potřeba souběžně podávat antibiotika nebo antimykotika pro prevenci oportunních infekcí
  • Počet CD4 nad 250 buněk/mcL a nedetekovatelná virová zátěž HIV při standardních testech založených na PCR