Nivolumabe Neoadjuvante e Quimioterapia em Pacientes com Câncer de Mama Triplo Negativo Localizado

Critério de inclusão:

• Câncer de mama ER-/HER2- recém-diagnosticado com confirmação histológica ou citológica. ER e PR < pontuação de Allred de 3 ou < 1% de células de coloração positiva no componente invasivo do tumor. HER2 negativo por FISH ou coloração IHC 0 ou 1+ de acordo com as diretrizes da NCCN.
• Câncer de mama estágio clínico II ou III (pela 8ª edição do AJCC, pelo menos T2, qualquer N, M0 ou se N+, então qualquer T) elegível para quimioterapia neoadjuvante com excisão cirúrgica completa do câncer de mama após terapia neoadjuvante como meta de tratamento.
• Tamanho do tumor de pelo menos 2 cm em uma dimensão por exame clínico ou radiográfico (critérios da OMS). Pacientes com linfonodos histologicamente confirmados ou clinicamente palpáveis ​​podem ser inscritos independentemente do tamanho do tumor. Uma massa palpável não é necessária, desde que a massa tenha pelo menos 2 cm em uma dimensão por exame radiográfico. As medições 2D devem ser concluídas durante a triagem, se disponíveis.
• Nenhuma terapia prévia para esta doença
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

• Medula óssea normal e função do órgão conforme definido abaixo:

  • Leucócitos ≥ 2.000/mcL (estável fora de qualquer fator de crescimento dentro de 4 semanas após a administração do primeiro tratamento do estudo)
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL (estável de qualquer fator de crescimento dentro de 4 semanas após a administração do primeiro tratamento do estudo)
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL (estável de qualquer fator de crescimento dentro de 4 semanas após a administração do primeiro tratamento do estudo)
  • Hemoglobina ≥8,5 g/dl (a transfusão para atingir este nível não é permitida dentro de 2 semanas após a administração do primeiro tratamento do estudo)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior normal institucional (IULN) (exceto participantes com síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina direta normal)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,0 x IULN
  • Fosfatase alcalina <2,5 x LSN
  • Creatinina sérica < 1,5 x LSN ou depuração de creatinina > 40 mL/min por Cockcroft-Gault
  • Albumina ≥ 3 g/dL
  • INR e aPTT <1,5 x IULN (Isso se aplica apenas a pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica; pacientes que recebem anticoagulação terapêutica, como heparina de baixo peso molecular ou varfarina, devem estar em dose estável).
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 24 horas antes do início do tratamento do estudo.
• As mulheres não devem estar amamentando.
• O WOCBP deve concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com o(s) tratamento(s) do estudo e por um total de 5 meses após a conclusão do tratamento.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB (ou do representante legalmente autorizado, se aplicável).
• Consentimento para pré-tratamento, durante o tratamento, amostras de biópsia em risco clínico aceitável, conforme julgado pelo investigador.
• Os participantes devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento e testes laboratoriais

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com imunoterapia para câncer
• Doença metastática conhecida
• Câncer invasivo conhecido na mama contralateral

• Pacientes com história anterior de malignidade não mamária são elegíveis apenas se atenderem aos seguintes critérios para sobrevivente de câncer:

  • Foi submetido a terapia potencialmente curativa para todas as malignidades anteriores E
  • Foi considerado livre de doença por pelo menos 1 ano (com exceção do carcinoma basocelular ou espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero.
• Atualmente recebendo quaisquer outros agentes investigativos.
• Uma história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao paclitaxel, carboplatina, nivolumab ou outros agentes usados ​​no estudo. Pacientes que receberam múltiplas transfusões de sangue.
• Evidência de infecção contínua ou ativa descontrolada, exigindo terapia antibacteriana, antiviral ou antifúngica parenteral ≤ 7 dias antes da administração do tratamento do estudo. Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis.
• Pacientes com transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido prévio.

• Histórico ou risco de doença autoimune, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal (doença de Crohn e colite ulcerativa), trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré, esclerose múltipla, doença autoimune da tireoide, vasculite ou glomerulonefrite.

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis.
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina podem ser elegíveis.

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico de vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:

    • Pacientes com psoríase devem ter um exame oftalmológico inicial para descartar manifestações oculares
    • A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA)
    • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteroides tópicos de baixa potência (por exemplo, hidrocortisona 2,5%, butirato de hidrocortisona 0,1%, flucinolona 0,01%, desonida 0,05%, dipropionato de aclometasona 0,05%)
    • Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de psoraleno mais radiação ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina; alta potência ou esteroides orais)
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica, etc.)
• Doença cardiovascular não controlada ou significativa

• História de qualquer hepatite crônica, conforme evidenciado pelo seguinte:

  • Teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B
  • Teste positivo para carga viral qualitativa de hepatite C (por reação em cadeia da polimerase [PCR]).
• Teste positivo para tuberculose latente (TB) na triagem (p. T-SPOT ou teste Quantiferon) ou evidência de TB ativa.
• Grande procedimento cirúrgico dentro de 28 dias antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o curso do estudo, com exceção da cirurgia de câncer de mama planejada que faz parte do desenho do estudo. Os participantes devem ter se recuperado dos efeitos de uma grande cirurgia ou lesão traumática significativa pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Qualquer condição médica não controlada que, na opinião do investigador, represente um risco à segurança do participante ou interfira na participação no estudo ou na interpretação dos resultados individuais do participante.

• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1.

  • Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser inscritos.
  • O uso de corticosteróides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido. O uso de doses de reposição de prednisona ou outro corticosteroide para insuficiência adrenocortical é permitido
  • Participantes com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Evidência de coagulopatia ou diátese hemorrágica.
• Ascite necessitando de paracentese ou tratamento médico.

• Os pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) NÃO são excluídos deste estudo, mas os pacientes HIV positivos devem ter:

  • Um regime estável de terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART)
  • Não há necessidade de antibióticos ou agentes antifúngicos concomitantes para a prevenção de infecções oportunistas
  • Uma contagem de CD4 acima de 250 células/mcL e uma carga viral de HIV indetectável em testes padrão baseados em PCR