Mélatonine pour la prévention du délire postopératoire après une chirurgie de fracture du membre inférieur chez les patients âgés (DELIRLESS)

Le délire postopératoire (DPO) est l'une des complications les plus fréquentes après une intervention chirurgicale chez les patients âgés, affectant entre 20 et 40 % des patients de plus de 60 ans après une intervention chirurgicale majeure. Cette complication a des conséquences énormes pour les patients, les familles et la société : augmentation de la morbidité et de la mortalité, allongement de la durée de séjour, déclin cognitif et fonctionnel entraînant une perte d'autonomie et surcoûts de santé importants.

Parmi les nombreux facteurs de risque identifiés, le stress inflammatoire périopératoire est un élément clé dans la genèse du délire : un traumatisme chirurgical libère des signaux de danger dans la circulation systémique, activant les cellules immunitaires et entraînant une neuroinflammation. Dans le cerveau, en particulier dans l'hippocampe, les cytokines pro-inflammatoires, le recrutement des cellules immunitaires et l'activation microgliale altèrent la plasticité synaptique et conduisent à un dysfonctionnement cognitif aigu. De plus, avec le vieillissement, une augmentation de la réponse neuro-inflammatoire initiale et une diminution de la phase de résolution ultérieure sont observées.

La mélatonine est une neurohormone régulant le rythme circadien. Mais il présente également des propriétés antioxydantes et piégeuses de radicaux libres, et régule le métabolisme énergétique et la fonction immunitaire. Il a déjà démontré un potentiel neuroprotecteur dans divers modèles animaux. Son utilisation contre le délire est prometteuse : il diminue l'incidence du délire chez les patients âgés hospitalisés en service médical, et plusieurs études recrutent actuellement en USI. Concernant la période périopératoire, seules deux études aux résultats contradictoires sont disponibles. Le premier (Sultan, 2010), qui a montré que la mélatonine diminuait l'incidence des POD, présente de fortes limitations méthodologiques (pas de taille d'échantillon calculée, seulement 53 patients dans le groupe mélatonine, tous les patients, même dans le groupe contrôle recevaient de la mélatonine s'ils développaient des POD, etc). Dans le second (deJonghe, 2014), la mélatonine n'a eu aucun effet sur l'incidence de la POD, mais a montré une réduction de la proportion de patients avec une POD supérieure à 2 jours. Ces résultats contradictoires soulignent la nécessité d'un troisième ECR, avec une méthodologie optimisée.

L'hypothèse de l'essai est que dans une population à haut risque, la mélatonine périopératoire peut réduire l'incidence de POD.

L'objectif principal est d'évaluer l'effet de l'administration périopératoire de mélatonine sur l'incidence du délire postopératoire dans les 10 premiers jours après la chirurgie, chez les patients âgés (plus de 70 ans) hospitalisés et programmés pour une chirurgie aiguë du membre inférieur fracturé (de la tête fémorale au tibial). plateau).

Il s'agit d'un essai clinique prospectif, national multicentrique (24 centres), de phase III, de supériorité, comparatif randomisé (1:1) en double aveugle avec deux bras parallèles :

Groupe expérimental : mélatonine 4 mg per os tous les soirs, en commençant la veille de l'intervention (ou 2 heures avant l'intervention d'urgence) et jusqu'au jour 5 après l'intervention.

Groupe témoin : placebo de ce médicament avec le même schéma, pendant la même période de temps.

Les patients sont âgés de 70 ans ou plus, hospitalisés et programmés pour une chirurgie d'une fracture grave d'un membre inférieur (de la tête fémorale au plateau tibial).

Une étude annexe est également prévue dans cette étude avec l'hypothèse que :

• Les patients présentant un délire postopératoire peuvent présenter des perturbations importantes des caractéristiques phénotypiques et transcriptomiques des leucocytes circulants, des taux plasmatiques de cytokines et du niveau de stress oxydatif.
• L'administration de mélatonine peut prévenir ces perturbations.

L'étude complémentaire concerne les centres Beaujon, Bichat et la Pitié.