Melatonina per la prevenzione del delirio postoperatorio dopo chirurgia per frattura degli arti inferiori nei pazienti anziani (DELIRLESS)

Il delirio postoperatorio (POD) è una delle complicanze più frequenti dopo l'intervento chirurgico nei pazienti anziani, interessando tra il 20 e il 40% dei pazienti di età superiore ai 60 anni dopo un intervento chirurgico maggiore. Questa complicazione ha enormi conseguenze per i pazienti, le famiglie e la società: aumento della morbilità e della mortalità, prolungamento della degenza, declino cognitivo e funzionale che porta alla perdita di autonomia e importanti costi sanitari aggiuntivi.

Tra i numerosi fattori di rischio identificati, lo stress infiammatorio perioperatorio è un elemento chiave nella genesi del delirio: il trauma chirurgico rilascia segnali di pericolo nella circolazione sistemica, attivando le cellule immunitarie e portando alla neuroinfiammazione. Nel cervello, specialmente nell'ippocampo, le citochine proinfiammatorie, il reclutamento delle cellule immunitarie e l'attivazione della microglia alterano la plasticità sinaptica e portano a disfunzioni cognitive acute. Inoltre, con l'invecchiamento si osserva un aumento della risposta neuroinfiammatoria iniziale e una diminuzione della successiva fase di risoluzione.

La melatonina è un neuroormone che regola il ritmo circadiano. Ma esibisce anche proprietà antiossidanti e scavenger di radicali liberi e regola il metabolismo energetico e la funzione immunitaria. Ha già dimostrato un potenziale neuroprotettivo in vari modelli animali. Il suo uso contro il delirio è promettente: diminuisce l'incidenza del delirio nei pazienti anziani ricoverati in reparto medico e diversi studi stanno ora reclutando in terapia intensiva. Per quanto riguarda il periodo perioperatorio, sono disponibili solo due studi con risultati contrastanti. Il primo (Sultan, 2010), che ha dimostrato che la melatonina riduce l'incidenza di POD, ha forti limiti metodologici (nessuna dimensione del campione calcolata, solo 53 pazienti nel gruppo melatonina, tutti i pazienti, anche nel gruppo di controllo, hanno ricevuto melatonina se hanno sviluppato POD, eccetera). Nel secondo (deJonghe, 2014), la melatonina non ha avuto alcun effetto sull'incidenza di POD, ma ha mostrato una riduzione della proporzione di pazienti con POD superiore a 2 giorni. Questi risultati contrastanti sottolineano la necessità di un terzo RCT, con metodologia ottimizzata.

L'ipotesi dello studio è che in una popolazione ad alto rischio, la melatonina perioperatoria possa ridurre l'incidenza di POD.

L'obiettivo principale è valutare l'effetto della somministrazione perioperatoria di melatonina sull'incidenza del delirium postoperatorio nei primi 10 giorni dopo l'intervento, in pazienti anziani (oltre 70 anni) ricoverati e programmati per chirurgia acuta di frattura dell'arto inferiore (dalla testa del femore al tibiale). altopiano).

Si tratta di uno studio clinico prospettico, multicentrico nazionale (24 centri), di fase III, di superiorità, randomizzato comparativo (1:1) in doppio cieco con due bracci paralleli:

Gruppo sperimentale: melatonina 4 mg per os ogni notte, a partire dalla sera prima dell'intervento (o 2 ore prima dell'intervento d'urgenza) e fino al giorno 5 dopo l'intervento.

Gruppo di controllo: placebo di questo farmaco con lo stesso programma, durante lo stesso periodo di tempo.

I pazienti hanno un'età pari o superiore a 70 anni, ricoverati in ospedale e in attesa di intervento chirurgico per una grave frattura di un arto inferiore (dalla testa del femore al piatto tibiale).

In questo studio è previsto anche uno studio accessorio con l'ipotesi che:

• I pazienti che presentano delirio post-operatorio possono presentare significative perturbazioni delle caratteristiche fenotipiche e trascrittomiche dei leucociti circolanti, dei livelli plasmatici di citochine e del livello di stress ossidativo.
• La somministrazione di melatonina può prevenire queste perturbazioni.

Lo studio accessorio riguarda i centri Beaujon, Bichat e la Pitié.