Melatonine voor preventie van postoperatief delirium na fractuurchirurgie van de onderste ledematen bij oudere patiënten (DELIRLESS)

Postoperatief delirium (POD) is een van de meest voorkomende complicaties na een operatie bij oudere patiënten en treft tussen de 20 en 40% van de patiënten ouder dan 60 jaar na een grote operatie. Deze complicatie heeft enorme gevolgen voor de patiënt, familie en samenleving: toename van morbiditeit en mortaliteit, verlengde verblijfsduur, cognitieve en functionele achteruitgang met verlies van autonomie tot gevolg, en belangrijke extra zorgkosten.

Van de vele geïdentificeerde risicofactoren is peri-operatieve inflammatoire stress een sleutelelement in het ontstaan ​​van delirium: chirurgisch trauma geeft gevaarsignalen vrij in de systemische circulatie, activeert immuuncellen en leidt tot neuro-inflammatie. In de hersenen, vooral in de hippocampus, veranderen pro-inflammatoire cytokines, rekrutering van immuuncellen en microgliale activering de synaptische plasticiteit en leiden ze tot acute cognitieve disfunctie. Bovendien wordt bij veroudering een toename van de initiële neuro-inflammatoire respons en een afname van de daaropvolgende resolutiefase waargenomen.

Melatonine is een neurohormoon dat het circadiane ritme reguleert. Maar het vertoont ook antioxiderende en vrije radicalen wegvangende eigenschappen, en reguleert het energiemetabolisme en de immuunfunctie. Het heeft al een neuroprotectief potentieel aangetoond in verschillende diermodellen. Het gebruik ervan tegen delirium is veelbelovend: het vermindert de incidentie van delirium bij oudere patiënten die op de medische afdeling zijn opgenomen, en verschillende onderzoeken rekruteren nu op de IC. Wat de perioperatieve periode betreft, zijn slechts twee studies met tegenstrijdige resultaten beschikbaar. De eerste (Sultan, 2010), die heeft aangetoond dat melatonine de POD-incidentie verlaagt, heeft sterke methodologische beperkingen (geen berekende steekproefomvang, slechts 53 patiënten in de melatoninegroep, alle patiënten, zelfs in de controlegroep, kregen melatonine als ze POD ontwikkelden, enzovoort). In de tweede studie (deJonghe, 2014) had melatonine geen effect op de POD-incidentie, maar vertoonde het een vermindering van het aantal patiënten met een POD van meer dan 2 dagen. Deze tegenstrijdige resultaten benadrukken de noodzaak van een derde RCT, met geoptimaliseerde methodologie.

De hypothese van het onderzoek is dat perioperatieve melatonine in een populatie met een hoog risico de incidentie van POD kan verminderen.

Het hoofddoel is het evalueren van het effect van peri-operatieve toediening van melatonine op de postoperatieve incidentie van delirium in de eerste 10 dagen na de operatie bij oudere patiënten (ouder dan 70 jaar) die in het ziekenhuis worden opgenomen en die zijn ingepland voor acute chirurgie van een gebroken onderste ledemaat (van heupkop tot scheenbeen). plateau).

Dit is een prospectieve, nationale multicentrische (24 centra), fase III, superioriteit, vergelijkende gerandomiseerde (1:1) dubbelblinde klinische studie met twee parallelle armen:

Experimentele groep: elke avond melatonine 4 mg per os, vanaf de avond voor de operatie (of 2 uur voor een spoedoperatie) en tot dag 5 na de operatie.

Controlegroep: placebo van dit medicijn met hetzelfde schema, gedurende dezelfde periode.

De patiënten zijn 70 jaar of ouder, opgenomen in het ziekenhuis en gepland voor een operatie van een ernstige fractuur van een onderste extremiteit (van heupkop tot tibiaplateau).

In deze studie is ook een aanvullende studie gepland met de hypothese dat:

• Patiënten met een postoperatief delirium kunnen significante verstoringen vertonen van fenotypische en transcriptomische kenmerken van circulerende leukocyten, van plasmaspiegels van cytokines en van oxidatieve stressniveau.
• Toediening van melatonine kan deze verstoringen voorkomen.

Aanvullend onderzoek betreft de centra Beaujon, Bichat en la Pitié.