Melatonin for forebygging av postoperativt delirium etter brudd på nedre ekstremiteter hos eldre pasienter (DELIRLESS)

Postoperativt delirium (POD) er en av de hyppigste komplikasjonene etter kirurgi hos eldre pasienter, og rammer mellom 20 og 40 % av pasientene over 60 år etter større operasjoner. Denne komplikasjonen har enorme konsekvenser for pasientene, familiene og samfunnet: økt sykelighet og dødelighet, lengre oppholdstid, kognitiv og funksjonell nedgang som fører til tap av autonomi, og viktige ekstra helsekostnader.

Blant en rekke risikofaktorer som er identifisert, er perioperativt inflammatorisk stress et nøkkelelement i delirium-genese: kirurgiske traumer frigjør faresignaler i systemisk sirkulasjon, aktiverer immunceller og fører til nevroinflammasjon. I hjernen, spesielt i hippocampus, endrer proinflammatoriske cytokiner, rekruttering av immunceller og mikroglialaktivering synaptisk plastisitet og fører til akutt kognitiv dysfunksjon. Videre, med aldring, observeres en økning i initial nevroinflammatorisk respons og en reduksjon i påfølgende oppløsningsfase.

Melatonin er et nevrohormon som regulerer døgnrytmen. Men det viser også antioksidant- og frie radikaler-egenskaper, og regulerer energimetabolisme og immunfunksjon. Det har allerede vist et nevrobeskyttende potensial i forskjellige dyremodeller. Bruken mot delirium er lovende: den reduserer deliriumforekomsten hos eldre pasienter innlagt på medisinsk avdeling, og flere studier rekrutteres nå på intensivavdelingen. Når det gjelder den perioperative perioden, er kun to studier med motstridende resultater tilgjengelig. Den første (Sultan, 2010), som har vist at melatonin reduserer POD-forekomsten, har sterke metodiske begrensninger (ingen beregnet prøvestørrelse, bare 53 pasienter i melatoningruppen, alle pasienter, selv i kontrollgruppen, fikk melatonin hvis de utviklet POD, etc). I den andre (deJonghe, 2014) hadde melatonin ingen effekt på POD-insidens, men viste en reduksjon i andelen pasienter med POD over 2 dager. Disse motstridende resultatene understreker behovet for en tredje RCT, med optimalisert metodikk.

Hypotesen for forsøket er at i en høyrisikopopulasjon kan perioperativt melatonin redusere forekomsten av POD.

Hovedmålet er å evaluere effekten av perioperativ melatoninadministrasjon på postoperativ deliriumforekomst i de første 10 dagene etter operasjonen, hos eldre pasienter (over 70 år) som er innlagt på sykehus og planlagt for akutt kirurgi av brukket underekstremitet (fra lårbenshode til tibial) platå).

Dette er en prospektiv, nasjonal multisentrisk (24 sentre), fase III, overlegenhet, sammenlignende randomisert (1:1) dobbeltblindet klinisk studie med to parallelle armer:

Eksperimentell gruppe: melatonin 4mg per os hver natt, med start kvelden før operasjonen (eller 2 timer før akuttoperasjonen) og til dag 5 etter operasjonen.

Kontrollgruppe: placebo av dette stoffet med samme tidsplan, i samme tidsperiode.

Pasientene er 70 år eller eldre, innlagt på sykehus og planlagt for operasjon av et alvorlig brudd i en underekstremitet (fra lårbenshode til tibialplatå).

En tilleggsstudie er også planlagt i denne studien med hypotesen om at:

• Pasienter som presenterer postoperativt delirium kan vise signifikante forstyrrelser av fenotypiske og transkriptomiske trekk ved sirkulerende leukocytter, plasmanivåer av cytokiner og oksidativt stressnivå.
• Administrering av melatonin kan forhindre disse forstyrrelsene.

Hjelpestudie gjelder Beaujon, Bichat og la Pitié-sentre.