Melatonin til forebyggelse af postoperativ delirium efter brud på underekstremiteterne hos ældre patienter (DELIRLESS)

Postoperativt delirium (POD) er en af ​​de hyppigste komplikationer efter operation hos ældre patienter, som rammer mellem 20 og 40 % af patienter over 60 år efter større operation. Denne komplikation har enorme konsekvenser for patienterne, familierne og samfundet: øget sygelighed og dødelighed, forlænget opholdstid, kognitiv og funktionel tilbagegang, der fører til tab af autonomi, og vigtige yderligere sundhedsudgifter.

Blandt talrige identificerede risikofaktorer er perioperativt inflammatorisk stress et nøgleelement i delirium genese: kirurgisk traume frigiver faresignaler i systemisk cirkulation, aktiverer immunceller og fører til neuroinflammation. I hjernen, især i hippocampus, ændrer proinflammatoriske cytokiner, rekruttering af immunceller og mikroglial aktivering synaptisk plasticitet og fører til akut kognitiv dysfunktion. Med aldring observeres desuden en stigning i initial neuroinflammatorisk respons og et fald i den efterfølgende opløsningsfase.

Melatonin er et neurohormon, der regulerer døgnrytmen. Men det udviser også antioxidant- og frie radikaler-egenskaber og regulerer energimetabolisme og immunfunktion. Det har allerede vist et neurobeskyttende potentiale i forskellige dyremodeller. Dets brug mod delirium er lovende: det mindsker deliriumforekomsten hos ældre patienter indlagt på medicinsk afdeling, og flere undersøgelser rekrutterer nu på intensivafdeling. Med hensyn til den perioperative periode er der kun to undersøgelser med modstridende resultater tilgængelige. Den første (Sultan, 2010), som har vist, at melatonin nedsætter POD-forekomsten, har stærke metodiske begrænsninger (ingen beregnet prøvestørrelse, kun 53 patienter i melatoningruppen, alle patienter, selv i kontrolgruppen, fik melatonin, hvis de udviklede POD, etc). I den anden (deJonghe, 2014) havde melatonin ingen effekt på POD-incidensen, men viste en reduktion i andelen af ​​patienter med POD over 2 dage. Disse modstridende resultater understreger behovet for en tredje RCT med optimeret metodik.

Hypotesen for forsøget er, at i en højrisikopopulation kan perioperativt melatonin reducere forekomsten af ​​POD.

Hovedformålet er at evaluere effekten af ​​perioperativ melatoninadministration på postoperativ deliriumforekomst i de første 10 dage efter operationen hos ældre patienter (over 70 år), der er indlagt og planlagt til akut operation af brækket underekstremitet (fra lårbenshovedet til skinnebenet) plateau).

Dette er et prospektivt, nationalt multicentrisk (24 centre), fase III, overlegent, sammenlignende randomiseret (1:1) dobbeltblindet klinisk forsøg med to parallelle arme:

Eksperimentel gruppe: melatonin 4mg per os hver nat, startende aftenen før operationen (eller 2 timer før akut operation) og indtil dag 5 efter operationen.

Kontrolgruppe: placebo af dette lægemiddel med samme tidsplan i samme tidsrum.

Patienterne er 70 år eller ældre, indlagt og planlagt til operation af et alvorligt brud på en underekstremitet (fra lårbenshovedet til tibialt plateau).

En supplerende undersøgelse er også planlagt i denne undersøgelse med den hypotese, at:

• Patienter, der præsenterer postoperativt delirium, kan udvise betydelige forstyrrelser af fænotypiske og transkriptomiske træk ved cirkulerende leukocytter, af plasmaniveauer af cytokiner og af oxidativt stressniveau.
• Administration af melatonin kan forhindre disse forstyrrelser.

Supplerende undersøgelse vedrører centrene Beaujon, Bichat og la Pitié.