Melatonin zur Vorbeugung eines postoperativen Delirs nach einer Frakturoperation der unteren Extremitäten bei älteren Patienten (DELIRLESS)

Das postoperative Delirium (POD) ist eine der häufigsten Komplikationen nach Operationen bei älteren Patienten und betrifft zwischen 20 und 40 % der Patienten, die älter als 60 Jahre sind, nach einer größeren Operation. Diese Komplikation hat enorme Folgen für die Patienten, Familien und die Gesellschaft: Zunahme von Morbidität und Mortalität, verlängerte Aufenthaltsdauer, kognitiver und funktioneller Rückgang, der zum Verlust der Autonomie führt, und erhebliche zusätzliche Gesundheitskosten.

Unter zahlreichen identifizierten Risikofaktoren ist perioperativer entzündlicher Stress ein Schlüsselelement bei der Delirentstehung: Ein chirurgisches Trauma setzt Gefahrensignale im systemischen Kreislauf frei, aktiviert Immunzellen und führt zu einer Neuroinflammation. Im Gehirn, insbesondere im Hippocampus, verändern proinflammatorische Zytokine, die Rekrutierung von Immunzellen und die Aktivierung von Mikroglia die synaptische Plastizität und führen zu akuter kognitiver Dysfunktion. Darüber hinaus werden mit zunehmendem Alter eine Zunahme der anfänglichen neuroinflammatorischen Reaktion und eine Abnahme der anschließenden Auflösungsphase beobachtet.

Melatonin ist ein Neurohormon, das den circadianen Rhythmus reguliert. Aber es zeigt auch antioxidative und Radikalfänger-Eigenschaften und reguliert den Energiestoffwechsel und die Immunfunktion. Es hat bereits in verschiedenen Tiermodellen ein neuroprotektives Potenzial gezeigt. Sein Einsatz gegen Delirium ist vielversprechend: Es verringert die Deliriuminzidenz bei älteren Patienten, die auf einer medizinischen Station stationär behandelt werden, und mehrere Studien rekrutieren derzeit auf der Intensivstation. Zur perioperativen Phase liegen nur zwei Studien mit widersprüchlichen Ergebnissen vor. Die erste (Sultan, 2010), die gezeigt hat, dass Melatonin die POD-Inzidenz verringert, hat starke methodische Einschränkungen (keine berechnete Stichprobengröße, nur 53 Patienten in der Melatoningruppe, alle Patienten, sogar in der Kontrollgruppe, erhielten Melatonin, wenn sie POD entwickelten, etc). In der zweiten Studie (deJonghe, 2014) hatte Melatonin keine Wirkung auf die POD-Inzidenz, zeigte jedoch eine Verringerung des Anteils der Patienten mit POD, die länger als 2 Tage auftraten. Diese widersprüchlichen Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit einer dritten RCT mit optimierter Methodik.

Die Hypothese der Studie ist, dass perioperatives Melatonin in einer Hochrisikopopulation die Inzidenz von POD reduzieren kann.

Das Hauptziel ist die Bewertung der Wirkung der perioperativen Verabreichung von Melatonin auf die Inzidenz des postoperativen Delirs in den ersten 10 Tagen nach der Operation bei älteren Patienten (über 70 Jahre), die ins Krankenhaus eingeliefert werden und für eine akute Operation einer gebrochenen unteren Extremität (vom Femurkopf bis zum Schienbein) vorgesehen sind Plateau).

Dies ist eine prospektive, nationale, multizentrische (24 Zentren), Phase III, vergleichende, randomisierte (1:1) doppelblinde klinische Überlegenheitsstudie mit zwei parallelen Armen:

Versuchsgruppe: Melatonin 4 mg per os jede Nacht, beginnend am Abend vor der Operation (oder 2 Stunden vor einer Notoperation) und bis zum 5. Tag nach der Operation.

Kontrollgruppe: Placebo dieses Medikaments mit dem gleichen Zeitplan, während des gleichen Zeitraums.

Die Patienten sind 70 Jahre oder älter, hospitalisiert und für die Operation einer schweren Fraktur einer unteren Extremität (vom Femurkopf bis zum Tibiaplateau) geplant.

In dieser Studie ist auch eine ergänzende Studie mit der Hypothese geplant, dass:

• Patienten mit postoperativem Delirium können signifikante Störungen der phänotypischen und transkriptomischen Merkmale zirkulierender Leukozyten, der Plasmaspiegel von Zytokinen und des oxidativen Stressniveaus aufweisen.
• Die Verabreichung von Melatonin kann diese Störungen verhindern.

Die Zusatzstudie betrifft die Zentren Beaujon, Bichat und la Pitié.