Melatonin för förebyggande av postoperativt delirium efter frakturkirurgi i nedre extremiteterna hos äldre patienter (DELIRLESS)

Postoperativt delirium (POD) är en av de vanligaste komplikationerna efter operation hos äldre patienter, som drabbar mellan 20 och 40 % av patienter över 60 år efter större operation. Denna komplikation har enorma konsekvenser för patienterna, familjerna och samhället: ökad sjuklighet och dödlighet, förlängd vistelsetid, kognitiv och funktionell försämring som leder till förlust av autonomi och viktiga extra vårdkostnader.

Bland många identifierade riskfaktorer är perioperativ inflammatorisk stress ett nyckelelement i deliriums uppkomst: kirurgiskt trauma släpper ut farosignaler i den systemiska cirkulationen, aktiverar immunceller och leder till neuroinflammation. I hjärnan, särskilt i hippocampus, förändrar proinflammatoriska cytokiner, immuncellsrekrytering och mikroglialaktivering synaptisk plasticitet och leder till akut kognitiv dysfunktion. Dessutom, med åldrande, observeras en ökning av initialt neuroinflammatoriskt svar och en minskning i efterföljande upplösningsfas.

Melatonin är ett neurohormon som reglerar dygnsrytmen. Men det uppvisar också antioxidanter och fria radikaler som rengör egenskaper och reglerar energimetabolism och immunförsvar. Det har redan visat en neuroprotektiv potential i olika djurmodeller. Dess användning mot delirium är lovande: det minskar deliriumincidensen hos äldre patienter som är inlagda på sjukhus, och flera studier rekryterar nu på intensivvårdsavdelningen. Beträffande den perioperativa perioden finns endast två studier med motstridiga resultat tillgängliga. Den första (Sultan, 2010), som har visat att melatonin minskar POD-incidensen, har starka metodologiska begränsningar (ingen beräknad provstorlek, endast 53 patienter i melatoningruppen, alla patienter, även i kontrollgruppen, fick melatonin om de utvecklade POD, etc). I den andra (deJonghe, 2014) hade melatonin ingen effekt på POD-incidensen, men visade en minskning av andelen patienter med POD som översteg 2 dagar. Dessa motstridiga resultat understryker behovet av en tredje RCT, med optimerad metodik.

Hypotesen för försöket är att i en högriskpopulation kan perioperativt melatonin minska förekomsten av POD.

Huvudsyftet är att utvärdera effekten av perioperativ administrering av melatonin på incidensen av postoperativ delirium under de första 10 dagarna efter operationen, hos äldre patienter (över 70 år gamla) som är inlagda på sjukhus och schemalagda för akut operation av frakturer i nedre extremiteten (från lårbenshuvudet till skenbenet) platå).

Detta är en prospektiv, nationell multicentrisk (24 centra), fas III, överlägsen, jämförande randomiserad (1:1) dubbelblind klinisk studie med två parallella armar:

Experimentgrupp: melatonin 4mg per os varje natt, med start kvällen före operationen (eller 2 timmar före akutoperationen) och till dag 5 efter operationen.

Kontrollgrupp: placebo av detta läkemedel med samma schema, under samma tidsperiod.

Patienterna är 70 år eller äldre, inlagda på sjukhus och planerade för operation av en allvarlig fraktur i en nedre extremitet (från lårbenshuvudet till tibialplatån).

En kompletterande studie planeras också i denna studie med hypotesen att:

• Patienter som uppvisar postoperativt delirium kan uppvisa betydande störningar av fenotypiska och transkriptomiska egenskaper hos cirkulerande leukocyter, plasmanivåer av cytokiner och nivåer av oxidativ stress.
• Administrering av melatonin kan förhindra dessa störningar.

Sidostudie berör Beaujon-, Bichat- och la Pitié-centra.