Efficacité et innocuité de l'apatinib associé au S-1 pour les patients atteints d'un cancer gastrique avancé

Critères d'inclusion Chaque patient doit répondre aux critères suivants pour être inclus dans cette étude.

• Le patient a fourni un consentement éclairé signé et est disposé à se conformer aux calendriers du protocole et aux tests.
• Le patient est âgé d'au moins 18 ans (ou d'un âge acceptable selon les réglementations locales, selon l'âge le plus élevé).
• Le patient a un statut de performance du groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG PS) de 0 à 2 à l'entrée dans l'étude.
• Le patient a un diagnostic confirmé histopathologiquement ou cytologiquement d'adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne (GEJ).
• Le patient a une maladie métastatique ou une maladie localement avancée, non résécable ou récurrente.
• Le patient a présenté une progression radiographique ou clinique objective documentée de la maladie (p. ex., tout épanchement malin nouveau ou aggravé documenté par examen échographique) qui peut être confirmé par des critères pathologiques (histologie et/ou cytologie) le cas échéant, au cours du traitement de première intention ou dans 6 mois après la dernière dose du traitement de première intention par le doublet d'oxaliplatine plus capécitabine avec ou sans anthracycline (épirubicine ou doxorubicine) pour une maladie non résécable ou métastatique.
• Le patient a une résolution au grade ≤ 1 selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI-CTCAE), version 4.03, de tous les effets toxiques cliniquement significatifs d'un traitement locorégional, d'une chirurgie ou d'un autre traitement anticancéreux antérieur.

• Le patient a une fonction organique adéquate, définie comme :

  1. Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la valeur normale (LSN), aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 3 LSN pour ALT/AST si pas de métastases hépatiques, < 5 ULN si métastases hépatiques ;
  2. Créatinine sérique ≤ 1,5 LSN ou clairance de la créatinine calculée (selon la formule Cockcroft-Gault ou équivalent et/ou prélèvement d'urine sur 24 heures) ≥ 50 mL/min ;
  3. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL (5,58 mmol/L ; les transfusions de concentrés de globules rouges ne sont pas autorisées dans la semaine précédant le profil hématologique de base) et plaquettes ≥100 109/L ;
  4. Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 LSN ;
  5. Temps de thromboplastine partielle (PTT/APTT) ≤ 1,5 LSN.
• La protéine urinaire du patient est ≤ 1+ sur la bandelette réactive ou l'analyse d'urine de routine. Si la bandelette urinaire ou l'analyse de routine indique une protéinurie ≥ 2+, une urine de 24 heures doit être prélevée et doit démontrer < 1 000 mg de protéines en 24 heures pour permettre la participation à l'étude.
• La patiente, s'il s'agit d'une femme, est chirurgicalement stérile, ménopausée ou conforme à une méthode contraceptive hautement efficace (taux d'échec < 1 %) pendant et pendant 12 semaines après la période de traitement (la contraception hormonale orale seule n'est pas considérée comme hautement efficace et doit être utilisée en combinaison avec une méthode barrière). S'il s'agit d'un homme, le patient est chirurgicalement stérile ou conforme à un régime contraceptif très efficace pendant et pendant 6 mois après la période de traitement. Les exigences de l'étiquette concernant les méthodes et la durée de la contraception pendant et après le traitement par le paclitaxel peuvent différer d'un pays à l'autre. Les exigences spécifiques à chaque pays ne s'appliqueront que si elles sont plus strictes que celles déjà stipulées dans le protocole.

Critères d'exclusion Les patients qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'étude.

• Le patient a un cancer épidermoïde ou gastrique indifférencié.
• Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la prise de médicaments ou la mise en place d'un dispositif d'accès veineux central dans les 7 jours précédant la prise de médicaments.
• Le patient a reçu une chimiothérapie autre que l'oxaliplatine plus la capécitabine pour un adénocarcinome gastrique avancé ou GEJ.
• Le patient a déjà reçu une chimiothérapie systémique avec une dose cumulée > 900 mg/m2 d'épirubicine ou > 400 mg/m2 de doxorubicine.
• Le patient a déjà reçu un traitement systémique (y compris des agents expérimentaux) ciblant le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) ou les voies de signalisation du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR). D'autres traitements ciblés antérieurs sont autorisés, s'ils sont arrêtés au moins 28 jours avant la randomisation.
• Le patient a des antécédents de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire ou de toute autre thrombose importante (la thrombose veineuse du port ou du cathéter ou la thrombose veineuse superficielle ne sont pas considérées comme « significatives ») au cours des 3 mois précédant la randomisation.
• Le patient reçoit une anticoagulation thérapeutique avec de la warfarine, de l'héparine de bas poids moléculaire ou des agents similaires. Les patients recevant un traitement anticoagulant prophylactique à faible dose sont éligibles à condition que les paramètres de coagulation définis dans les critères d'inclusion (INR ≤ 1,5 et PTT/APTT ≤ 1,5 LSN) ou (PT ≤ 1,5 LSN et PTT/aPTT ≤ 1,5 LSN) soient respectés.
• Le patient reçoit un traitement chronique avec des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, par exemple, l'indométhacine, l'ibuprofène, le naproxène ou des agents similaires) ou d'autres agents antiplaquettaires (par exemple, le clopidogrel, la ticlopidine, le dipyridamole, l'anagrélide). L'utilisation d'aspirine à des doses allant jusqu'à 325 mg/jour est autorisée.
• Le patient a des troubles hémorragiques importants, une vascularite ou a eu un épisode hémorragique important du tractus gastro-intestinal dans les 3 mois précédant l'entrée à l'étude.
• Antécédents de perforation gastro-intestinale et/ou de fistules dans les 6 mois précédant la prise de médicaments.
• Le patient présente une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association II-IV) ou une arythmie cardiaque symptomatique ou mal contrôlée.
• Le patient a présenté un événement thrombotique artériel, y compris un infarctus du myocarde, un angor instable, un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire, dans les 6 mois précédant la randomisation.
• Le patient a une hypertension artérielle non contrôlée ≥150/≥90 mm Hg malgré une prise en charge médicale standard.
• Le patient a une plaie grave ou non cicatrisante ou un ulcère peptique ou une fracture osseuse dans les 28 jours précédant les médicaments.
• Le patient a une occlusion intestinale, des antécédents ou la présence d'une entéropathie inflammatoire ou d'une résection intestinale étendue (hémicolectomie ou résection étendue de l'intestin grêle avec diarrhée chronique), la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse ou la diarrhée chronique.

• Le patient souffre d'une maladie grave ou d'un ou plusieurs problèmes de santé, y compris, mais sans s'y limiter, les suivants :

  1. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine connue ou maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise ;
  2. Infection cliniquement grave active ou non contrôlée ;
  3. Malignité antérieure ou concomitante, à l'exception du cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde et / ou du carcinome in situ du col de l'utérus, ou d'autres tumeurs solides traitées de manière curative et sans signe de récidive pendant au moins 3 ans avant l'étude ;
  4. Troubles métaboliques non contrôlés ou autres maladies organiques ou systémiques non malignes ou effets secondaires du cancer qui induisent un risque médical élevé et/ou rendent l'évaluation de la survie incertaine ;
  5. Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inéligible à l'entrée dans cette étude;
  6. Antécédents ou preuves de métastases connues du système nerveux central ou de méningite carcinomateuse ;
  7. Allergie ou hypersensibilité connue au traitement par anticorps monoclonal ou à tout composant utilisé dans l'apatinib ;
  8. Allergie ou hypersensibilité connue au S-1 ou à tout composant utilisé dans la préparation du S-1.
• La patiente est enceinte ou allaite.
• Le patient est actuellement inscrit ou a interrompu au cours des 28 derniers jours un essai clinique portant sur un produit expérimental ou l'utilisation non approuvée d'un médicament, ou inscrit simultanément à tout autre type de recherche médicale jugée non scientifiquement ou médicalement compatible avec cette étude. Les patients participant à des enquêtes ou à des études observationnelles sont éligibles pour participer à cette étude