Eficácia e segurança de apatinibe combinado com S-1 para pacientes com câncer gástrico avançado

Critérios de inclusão Cada paciente deve atender aos seguintes critérios para ser incluído neste estudo.

• O paciente forneceu consentimento informado assinado e é passível de conformidade com os cronogramas e testes do protocolo.
• O paciente tem pelo menos 18 anos de idade (ou uma idade aceitável de acordo com os regulamentos locais, o que for mais antigo).
• O paciente tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 -2 na entrada do estudo.
• O paciente tem um diagnóstico histopatologicamente ou citologicamente confirmado de adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica (GEJ).
• O paciente tem doença metastática ou doença localmente avançada, irressecável ou recorrente.
• O paciente experimentou progressão clínica ou radiográfica objetiva documentada (por exemplo, qualquer derrame maligno novo ou agravamento documentado por exame de ultrassom) que pode ser confirmado por critérios patológicos (histologia e/ou citologia) se apropriado, durante a terapia de primeira linha ou dentro de 6 meses após a última dose da terapia de primeira linha com oxaliplatina mais capecitabina dupla com ou sem antraciclina (epirrubicina ou doxorrubicina) para doença irressecável ou metastática.
• O paciente tem resolução para Grau ≤1 pelo National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), Versão 4.03, de todos os efeitos tóxicos clinicamente significativos de terapia locorregional anterior, cirurgia ou outra terapia anticancerígena.

• O paciente tem função orgânica adequada, definida como:

  1. Bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes o limite superior do valor normal (LSN), aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤3 LSN para ALT/AST se não houver metástases hepáticas, <5 LSN se metástases hepáticas;
  2. Creatinina sérica ≤1,5 ​​LSN ou depuração de creatinina calculada (pela fórmula de Cockcroft-Gault ou equivalente e/ou coleta de urina de 24 horas) ≥50 mL/min;
  3. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 109 /L, hemoglobina ≥ 9 g/dL (5,58 mmol/L; transfusões de concentrado de hemácias não são permitidas dentro de uma semana antes do perfil hematológico basal) e plaquetas ≥100 109 /L;
  4. Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​LSN;
  5. Tempo de tromboplastina parcial (PTT/APTT) ≤ 1,5 LSN.
• A proteína urinária do paciente é ≤1+ na vareta ou exame de urina de rotina. Se a vareta de urina ou análise de rotina indicar proteinúria ≥2+, então uma urina de 24 horas deve ser coletada e deve demonstrar <1000 mg de proteína em 24 horas para permitir a participação no estudo.
• A paciente, se for do sexo feminino, for cirurgicamente estéril, pós-menopáusica ou em conformidade com um método anticoncepcional altamente eficaz (taxa de falha <1%) durante e por 12 semanas após o período de tratamento (a contracepção hormonal oral isoladamente não é considerada altamente eficaz e deve ser usada em combinação com um método de barreira). Se for do sexo masculino, o paciente é cirurgicamente estéril ou aderente a um regime contraceptivo altamente eficaz durante e por 6 meses após o período de tratamento. Os requisitos de rotulagem em relação aos métodos e duração da contracepção durante e após o tratamento com paclitaxel podem diferir entre os países. Os requisitos específicos do país serão aplicados apenas se forem mais rigorosos do que os já estipulados no protocolo.

Critérios de exclusão Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos do estudo.

• O paciente tem células escamosas ou câncer gástrico indiferenciado.
• O paciente foi submetido a cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores aos medicamentos ou à colocação de dispositivo de acesso venoso central nos 7 dias anteriores aos medicamentos.
• O paciente recebeu qualquer quimioterapia diferente de Oxaliplatina mais Capecitabina para adenocarcinoma gástrico avançado ou GEJ.
• O paciente recebeu quimioterapia sistêmica anterior com uma dose cumulativa de >900 mg/m2 de epirrubicina ou >400 mg/m2 de doxorrubicina.
• O paciente recebeu qualquer terapia sistêmica anterior (incluindo agentes em investigação) visando o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) ou as vias de sinalização do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR). Outras terapias direcionadas anteriores são permitidas, se interrompidas pelo menos 28 dias antes da randomização.
• O paciente tem um histórico de trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou qualquer outro tromboembolismo significativo (porta venosa ou trombose de cateter ou trombose venosa superficial não são considerados "significativos") durante os 3 meses anteriores à randomização.
• O paciente está recebendo anticoagulação terapêutica com varfarina, heparina de baixo peso molecular ou agentes similares. Os pacientes que recebem terapia profilática de anticoagulação de baixa dose são elegíveis desde que os parâmetros de coagulação definidos nos critérios de inclusão (INR ≤1,5 ​​e PTT/APTT ≤1,5 ​​LSN) ou (PT ≤1,5 ​​LSN e PTT/aPTT ≤1,5 ​​LSN) sejam atendidos.
• O paciente está recebendo terapia crônica com agentes anti-inflamatórios não esteróides (AINEs, por exemplo, indometacina, ibuprofeno, naproxeno ou agentes similares) ou outros agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol, anagrelida). O uso de aspirina em doses de até 325 mg/dia é permitido.
• O paciente tem distúrbios hemorrágicos significativos, vasculite ou teve um episódio de sangramento significativo do trato gastrointestinal dentro de 3 meses antes da entrada no estudo.
• História de perfuração gastrointestinal e/ou fístula nos 6 meses anteriores às medicações.
• O paciente tem insuficiência cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association II-IV) ou arritmia cardíaca sintomática ou mal controlada.
• O paciente apresentou qualquer evento trombótico arterial, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, dentro de 6 meses antes da randomização.
• O paciente tem hipertensão arterial não controlada ≥150/≥90 mm Hg, apesar do tratamento médico padrão.
• O paciente tem uma ferida grave ou não cicatrizada ou úlcera péptica ou fratura óssea dentro de 28 dias antes da medicação.
• O paciente tem obstrução intestinal, história ou presença de enteropatia inflamatória ou ressecção intestinal extensa (hemicolectomia ou ressecção extensa do intestino delgado com diarreia crônica), doença de Crohn, colite ulcerativa ou diarreia crônica.

• O paciente tem uma doença grave ou condição médica, incluindo, mas não se limitando ao seguinte:

  1. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida;
  2. Infecção clinicamente grave ativa ou descontrolada;
  3. Malignidade anterior ou concomitante, exceto para câncer de pele de células basais ou escamosas e/ou carcinoma in situ do colo do útero, ou outros tumores sólidos tratados curativamente e sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes do estudo;
  4. Distúrbios metabólicos não controlados ou outros órgãos não malignos ou doenças sistêmicas ou efeitos secundários do câncer que induzem a um alto risco médico e/ou tornam a avaliação da sobrevida incerta;
  5. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento no estudo, ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inelegível para entrada neste estudo;
  6. História ou evidência de metástases conhecidas no sistema nervoso central ou meningite carcinomatosa;
  7. Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao tratamento com anticorpo monoclonal ou qualquer componente usado no apatinibe;
  8. Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao S-1 ou a qualquer componente usado na preparação do S-1.
• A paciente está grávida ou amamentando.
• O paciente está atualmente inscrito ou descontinuado nos últimos 28 dias de um ensaio clínico envolvendo um produto experimental ou uso não aprovado de um medicamento, ou simultaneamente inscrito em qualquer outro tipo de pesquisa médica considerada não compatível científica ou clinicamente com este estudo. Os pacientes que participam de pesquisas ou estudos observacionais são elegíveis para participar deste estudo