Efficacité de l'immunothérapie associée à un médicament chez les patients atteints d'un cancer des muqueuses avancé progressif de différentes localisations (PEVOsq)

Critère d'intégration:

1. Âgé ≥18 ans.
2. Patients avec un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 1.
3. Les patients doivent avoir un carcinome épidermoïde récurrent et/ou métastatique confirmé histologiquement de la tête et du cou, du col de l'utérus, des poumons, de l'anus, de la vulve ou du pénis.
4. Les patients doivent avoir une maladie progressive récurrente et/ou métastatique confirmée radiologiquement.
5. Patients naïfs ou précédemment traités pour une maladie récurrente et/ou métastatique pour lesquels un traitement avec un agent anti-PD1/PD-L1 et du vorinostat est une option acceptable selon l'investigateur.
6. Maladie pouvant faire l'objet d'une biopsie à des fins d'étude.
7. Maladie mesurable selon RECIST v1.1.
8. Fonction rénale adéquate : créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (OU clairance de la créatinine [Cockcroft et Gault] ≥ 30 mL/min pour le participant ayant des taux de créatinine > 1,5 × LSN) dans les 14 jours précédant l'inclusion.
9. Fonction hépatique adéquate : taux d'aspartate aminotransférase (AST) et d'alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × LSN (≤ 5 LSN en cas de métastases hépatiques documentées) et taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN, dans les 14 jours précédant l'inclusion.
10. Fonction adéquate de la moelle osseuse : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mm³, nombre de plaquettes ≥ 100 000/mm³ et hémoglobine ≥ 9 g/dL, dans les 14 jours précédant l'inclusion.
11. Coagulation adéquate : temps de prothrombine (TP)/rapport normalisé international (INR) ≤ 1,5 × LSN dans les 14 jours précédant l'inclusion d'anticoagulant.
12. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement de l'étude.
13. Femme en âge de procréer, doit utiliser des méthodes de contraception "hautement efficaces" pendant la durée de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de pembrolizumab et 6 mois après la dernière dose de vorinostat.
14. Les participants masculins doivent accepter d'utiliser un contraceptif efficace pendant toute la durée de l'essai et pendant au moins 4 mois après la dernière dose de pembrolizumab et 6 mois après la dernière dose de vorinostat (pour permettre une élimination efficace des médicaments à l'étude). De plus, ils doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.
15. Les patients doivent être disposés et capables de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris les visites programmées, le plan de traitement et les tests de laboratoire.
16. Les patients doivent être disposés et capables de se conformer aux autres procédures de l'étude, y compris une biopsie tumorale de base et une série d'échantillons de sang tout au long de l'étude.
17. Patients capables d'avaler des médicaments oraux.
18. Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale (ou équivalent).
19. Les patients doivent avoir signé un consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'essai. Lorsque le patient est physiquement incapable de donner son consentement écrit, une personne de confiance de son choix, indépendante de l'investigateur ou du promoteur, peut confirmer par écrit le consentement du patient.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par des agents anti-PD-1/PD-L1 ou des inhibiteurs des histones désacétylases (HDAC).
2. Patients présentant une atteinte du système nerveux central qui n'a pas été contrôlée depuis plus de 3 mois.
3. Patients n'ayant pas d'autre site de biopsie que les lésions osseuses.
4. Les patients atteints d'autres maladies graves et/ou non contrôlées concomitantes qui pourraient compromettre la participation à l'étude, y compris le diabète non contrôlé, les maladies cardiaques, l'hypertension non contrôlée, l'insuffisance cardiaque congestive, les arythmies ventriculaires, les cardiopathies ischémiques actives, les infections du myocarde dans l'année, les affections hépatiques chroniques ou maladie rénale, ulcération active du tractus gastro-intestinal, fonction pulmonaire gravement altérée.
5. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB ; défini comme l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs]) ou le virus actif connu de l'hépatite C (VHC ; défini comme l'ARN du VHC détecté).

6. Antécédents de maladie auto-immune à l'exception de :

   • (1) Patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune sous dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde,
   • (2) Patients atteints de diabète de type 1 contrôlé sous insuline stable,
   • (3) Patients souffrant d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique seraient exclus) à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes : (i) L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % du corps superficie; (ii) La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance ; (iii) Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 mois précédents (ne nécessitant pas de psoralène plus rayonnement ultraviolet A [PUVA], méthotrexate, rétinoïde, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine orale, stéroïdes puissants ou oraux).
7. Antécédents d'allogreffe d'organe ou de moelle osseuse.
8. Antécédents de pneumonite non infectieuse nécessitant des stéroïdes ou ayant une pneumonite en cours.
9. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
10. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
11. Hypersensibilité sévère antérieure connue aux produits expérimentaux ou à leurs excipients,

12. A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines [pourrait envisager un intervalle plus court pour les inhibiteurs de kinase ou d'autres médicaments à demi-vie courte] avant la première dose des traitements à l'étude.

    Remarque : Les participants doivent avoir récupéré de tous les événements indésirables dus à des traitements antérieurs jusqu'à ≤ Grade 1 ou niveau de référence. Les participants atteints de neuropathie ≤Grade 2 peuvent être éligibles.

13. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie du système nerveux non central.
14. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la première dose des traitements à l'étude. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.

15. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 7 jours précédant la première dose de pembrolizumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire),
    • Corticoïdes systémiques à doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent,
    • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).
16. Patients utilisant des médicaments qui pourraient avoir une interaction pharmacocinétique avec des médicaments expérimentaux. Cela inclut, mais sans s'y limiter, l'acide valproïque, les anticoagulants dérivés de la coumarine, les médicaments qui perturbent les niveaux d'électrolytes, les médicaments qui peuvent prolonger l'intervalle QT.
17. Femmes enceintes ou femmes qui allaitent.
18. Patients inscrits dans une autre étude thérapeutique dans les 30 jours précédant l'inclusion et pendant la période de traitement. Les patients peuvent participer à des études non interventionnelles approuvées indépendantes.
19. Patients refusant ou incapables de se conformer au suivi médical requis par l'essai pour des raisons géographiques, familiales, sociales ou psychologiques.
20. Personnes privées de liberté ou placées sous tutelle ou garde à vue