Ajout du vorinostat à l'azacitidine dans les SMD à risque élevé, une étude complémentaire de phase II chez des patients présentant un échec à l'azacitidine (GFM-AZA-VOR)

Critère d'intégration:

• Syndrome myélodysplasique (classifié OMS et FAB) incluant : PR, RARS, RCMD, RCMD-RS RAEB, RAEB-t et CMML avec GB < 13 000/mm3)
• Score IPSS supérieur ou égal à 1,5 (catégories de risque IPSS intermédiaire-2 et élevé) au début de l'azacitidine,
• Absence de réponse (CR, PR, moelle CR ou HI selon IWG 2006) après un minimum de 6 cycles d'azacitidine en monothérapie à 75 mg/m²/j pendant 7 jours par cycle. Les patients ayant déjà subi une réduction de dose d'AZA peuvent être éligibles si la dose maximale tolérée était égale ou supérieure à 350 mg/m2/cycle (c'est-à-dire 50 mg/m²/j pendant 7 jours ou 75mg/m2/j pendant 5 jours).
• Age supérieur ou égal à 18 ans
• Statut de performance ECOG ≤ 2 (cf. Annexe 2);
• Le patient doit avoir une fonction organique adéquate comme indiqué par les valeurs de laboratoire suivantes

Rénal Créatinine sérique ou clairance de la créatinine calculéea < 2 mg/dl OU ≥ 60 mL/min pour les patients avec des taux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnelle Hépatique

Bilirubine totale sérique ≤ 2,5 X LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les patients ayant des taux de bilirubine totale ≥ 2 mg/dL.

AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 fois la LSN Phosphatase alcaline ≤ 5 X LSN Si > 2,5 X LSN, alors la fraction hépatique doit être ≤ 2,5 X LSN a La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle.

• Le patient est connu pour ne pas être réfractaire aux transfusions de plaquettes.
• Patient inéligible à la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques au moment de l'inclusion dans l'étude
• Respect du calendrier des visites d'étude ;
• Les femmes en âge de procréer doivent :

Accepter d'utiliser une contraception efficace sans interruption tout au long de l'étude et pendant encore 3 mois après la fin du traitement ;

- Les hommes doivent : S'engager à ne pas concevoir pendant le traitement et à utiliser une contraception efficace pendant la durée du traitement (y compris les périodes de réduction de dose ou de suspension temporaire) et pendant encore 3 mois après la fin du traitement si leur partenaire est en âge de procréer.

Acceptez de vous renseigner sur les procédures de conservation du sperme.

Critère d'exclusion:

• Le patient avait déjà reçu un traitement avec un inhibiteur d'HDAC (par exemple, depsipeptide ou NSC-630176, MS 275, LAQ-824, PXD-101, LBH589, MGCD0103, CRA024781, etc.). Les patients qui ont reçu des composés ayant une activité de type inhibiteur de l'HDAC, tels que l'acide valproïque, comme traitement antitumoral ne doivent pas participer à cette étude. Les patients qui ont reçu de tels composés pour d'autres indications, par ex. l'acide valproïque pour l'épilepsie, peut s'inscrire après une période de sevrage de 30 jours.
• Infection grave ou toute autre affection grave non maîtrisée.
• La dernière dose d'AZA a été administrée plus de 3 mois avant d'entrer dans l'essai.
• Patient déjà inscrit dans un autre essai thérapeutique d'un médicament expérimental
• Infection par le VIH ou hépatite B ou C active.
• Le patient a une allergie ou une hypersensibilité connue à l'un des composants du vorinostat ou de l'azacitidine.
• Cancer actif ou cancer au cours de l'année précédant l'entrée dans l'essai autre que le carcinome basocellulaire ou le carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein.
• Moins de 30 jours depuis un traitement antérieur avec des facteurs de croissance (EPO, G-CSF) ou des agents non cytotoxiques (y compris une chimiothérapie orale à faible dose) ; en cas de traitement préalable par des agents cytotoxiques ou déméthylants, un intervalle de 3 mois est nécessaire ;
• Le patient prend des stéroïdes systémiques qui n'ont pas été stabilisés à l'équivalent de ≤ 10 mg/jour de prednisone au cours des 4 semaines précédant le début des médicaments à l'étude.
• Patients présentant des signes cliniques de leucémie du SNC.
• Le patient a des antécédents de chirurgie gastro-intestinale ou d'autres procédures susceptibles d'interférer avec l'absorption ou la déglutition des médicaments à l'étude.
• Femmes qui sont ou pourraient devenir enceintes, ou qui allaitent actuellement
• Patient éligible à une allogreffe au moment de l'inclusion.