Werkzaamheid van immunotherapie plus een medicijn bij patiënten met progressieve gevorderde slijmvlieskanker op verschillende locaties (PEVOsq)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar oud.
2. Patiënten met een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.
3. Patiënten moeten histologisch bevestigd recidiverend en/of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de nek, de baarmoederhals, de longen, de anus, de vulva of de penis hebben.
4. Patiënten moeten radiologisch bevestigde progressieve recidiverende en/of gemetastaseerde ziekte hebben.
5. Patiënten die naïef zijn of eerder zijn behandeld voor recidiverende en/of gemetastaseerde ziekte waarvoor een behandeling met een anti-PD1/PD-L1-middel en vorinostat volgens de onderzoeker een aanvaardbare optie is.
6. Ziekte vatbaar voor biopsie voor studiedoeleinden.
7. Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1.
8. Adequate nierfunctie: serumcreatinine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) (OF creatinineklaring [Cockcroft en Gault] ≥30 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden >1,5 x ULN) binnen 14 dagen voorafgaand aan opname.
9. Adequate leverfunctie: niveaus van aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤3 x ULN (≤5 ULN bij gedocumenteerde levermetastasen) en totaal bilirubinegehalte ≤1,5 ​​x ULN, binnen 14 dagen voorafgaand aan opname.
10. Adequate beenmergfunctie: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.000/mm³, aantal bloedplaatjes ≥100.000/mm³ en hemoglobine ≥9 g/dL, binnen 14 dagen voorafgaand aan opname.
11. Adequate coagulatie: protrombinetijd (PT)/internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5 ​​× ULN binnen 14 dagen voorafgaand aan opname Als de deelnemer anticoagulantia krijgt, moet de PT of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik vallen van antistollingsmiddel.
12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voordat met de studiebehandeling wordt begonnen.
13. Vrouw die zwanger kan worden, moet "zeer effectieve" anticonceptiemethoden gebruiken gedurende de duur van het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis pembrolizumab en 6 maanden na de laatste dosis vorinostat.
14. Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen een effectief anticonceptiemiddel te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis pembrolizumab en 6 maanden na de laatste dosis vorinostat (om effectieve eliminatie van de onderzoeksgeneesmiddelen mogelijk te maken). Ook mogen ze tijdens deze periode geen sperma doneren.
15. Patiënten moeten bereid en in staat zijn om zich te houden aan het protocol voor de duur van het onderzoek, inclusief geplande bezoeken, behandelplan en laboratoriumtests.
16. Patiënten moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan andere onderzoeksprocedures, waaronder een basistumorbiopsie en een reeks bloedmonsters gedurende het onderzoek.
17. Patiënten die orale medicatie kunnen slikken.
18. Patiënten moeten zijn aangesloten bij een socialezekerheidsstelsel (of gelijkwaardig).
19. Patiënten moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben ondertekend voorafgaand aan onderzoeksspecifieke procedures. Wanneer de patiënt fysiek niet in staat is om schriftelijke toestemming te geven, kan een vertrouwenspersoon naar keuze, onafhankelijk van de onderzoeker of de opdrachtgever, de schriftelijke toestemming van de patiënt bevestigen.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met anti-PD-1/PD-L1-middelen of histondeacetylasen (HDAC)-remmers.
2. Patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel die >3 maanden niet onder controle is.
3. Patiënten met geen andere locatie voor biopsie dan botlaesies.
4. Patiënten met gelijktijdige andere ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen die deelname aan het onderzoek in gevaar kunnen brengen, waaronder ongecontroleerde diabetes, hartaandoeningen, ongecontroleerde hypertensie, congestief hartfalen, ventriculaire aritmieën, actieve ischemische hartziekte, myocardinfectie binnen één jaar, chronische lever- of nierziekte, actieve ulceratie van het maagdarmkanaal, ernstig verminderde longfunctie.
5. Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV), Hepatitis B-virus (HBV; gedefinieerd als Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekende actieve hepatitis C-virus (HCV; gedefinieerd als HCV RNA gedetecteerd) virusinfectie.

6. Geschiedenis van auto-immuunziekte met uitzondering van:

   • (1) Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken,
   • (2) Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime,
   • (3) Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica worden uitgesloten) op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen: (i) Uitslag moet minder dan 10% van het lichaam bedekken oppervlakte; (ii) De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie; (iii) Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (geen psoraleen plus ultraviolet A-straling [PUVA], methotrexaat, retinoïde, biologische middelen, orale calcineurineremmers, krachtige of orale steroïden nodig).
7. Geschiedenis van allogene orgaan- of beenmergtransplantatie.
8. Geschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of die momenteel pneumonitis heeft.
9. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
10. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
11. Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor onderzoeksproducten of de hulpstoffen,

12. Heeft eerder systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken [kan een korter interval overwegen voor kinaseremmers of andere geneesmiddelen met een korte halfwaardetijd] voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandelingen.

    Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤Graad 1 of basislijn. Deelnemers met ≤Graad 2 neuropathie komen mogelijk in aanmerking.

13. Eerdere radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) bij aandoeningen van het niet-centrale zenuwstelsel.
14. Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandelingen. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.

15. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 7 dagen vóór de eerste dosis pembrolizumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie),
    • Systemische corticosteroïden bij fysiologische doses ≤10 mg/dag prednison of het equivalent daarvan,
    • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).
16. Patiënten die geneesmiddelen gebruiken die een farmacokinetische interactie kunnen hebben met geneesmiddelen in onderzoek. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, valproïnezuur, van coumarine afgeleide anticoagulantia, geneesmiddelen die de elektrolytenspiegels verstoren, geneesmiddelen die het QT-interval kunnen verlengen.
17. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
18. Patiënten die deelnamen aan een ander therapeutisch onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan opname en tijdens de behandelingsperiode. Patiënten kunnen deelnemen aan onafhankelijke, goedgekeurde niet-interventionele onderzoeken.
19. Patiënten die om geografische, familiale, sociale of psychologische redenen niet bereid of niet in staat zijn om te voldoen aan de medische follow-up die vereist is voor de studie.
20. Personen die van hun vrijheid zijn beroofd of onder curatele of curatele staan