Itacitinib dans le carcinome hépatocellulaire avancé (JAKaL)
Une étude de phase Ib sur l'itacitinib, un inhibiteur de JAK1, dans le carcinome hépatocellulaire avancé
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
JAKaL est une étude de phase Ib à un seul bras évaluant l'effet de l'itacitinib chez 25 patients atteints de CHC avancé.
De nombreux patients diagnostiqués avec un CHC auront une maladie avancée pour laquelle seuls des soins palliatifs leur sont proposés, ce qui pourrait expliquer le taux de survie à 5 ans relativement faible d'environ 10 %. Il existe un certain nombre d'études épidémiologiques et précliniques qui ont étudié le rôle des conditions inflammatoires chroniques dans le développement du CHC et celles-ci fournissent la preuve que l'inflammation favorise la transformation maligne. La production de cytokines favorisant les tumeurs par les cellules inflammatoires peut activer des facteurs de transcription, tels que STAT3 via la voie JAK/STAT dans les cellules précancéreuses. STAT3, une fois activé, peut provoquer l'expression d'autres gènes nécessaires à l'activation, la localisation, la survie et la prolifération des cellules. L'inhibition de JAK pourrait donc être un moyen d'affecter directement la prolifération des cellules malignes, car STAT3 dans la plupart des tumeurs malignes est phosphorylé de manière persistante et ainsi stimulé pour remplir sa fonction ; pour maintenir la prolifération cellulaire et bloquer l'apoptose.
Pour référence, STAT3 est un membre de la famille des protéines STAT et est activé, via la phosphorylation, par les Janus kinases associées aux récepteurs (JAK), un type de tyrosine kinase, et ensemble ils forment des homo-/hétérodimères qui se transloquent vers le noyau cellulaire et agir comme activateurs de la transcription. STAT3 médie l'expression d'une variété de gènes et fait donc partie intégrante de nombreux processus cellulaires, comme mentionné ci-dessus, tels que la croissance cellulaire et l'apoptose, et ainsi ils peuvent favoriser l'oncogenèse en étant suractifs dans les différentes voies de signalisation dans lesquelles il est impliqué.
L'itacitinib n'a pas encore été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour une indication clinique, mais a été développé comme traitement potentiel de la myélofibrose (MF), de la polyarthrite rhumatoïde (PR), du psoriasis, de la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD) , tumeurs malignes à cellules B et tumeurs solides comme le CHC. C'est une petite molécule inhibitrice sélective de JAK1 empêchant ainsi sa phosphorylation des protéines STAT, en particulier STAT3, entraînant une diminution de l'expression des gènes responsables de l'activation, de la localisation, de la survie et de la prolifération des cellules.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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London, Royaume-Uni, W12 0HS
- Imperial College Healthcare NHS Trust
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- 18 ans ou plus
Diagnostic de carcinome hépatocellulaire. Si diagnostic primaire de CHC : diagnostic basé sur les critères suivants :
- critères cyto-histologiques, OU
- critères radiologiques : lésion focale > 1 cm avec hypervascularisation artérielle dans 2 techniques d'imagerie simultanées (scanner, IRM ou échographie), OU
- critères combinés : une technique d'imagerie montrant une lésion focale de 1 à 2 cm avec une hypervascularisation artérielle ET des taux d'AFP > 400 ng/mL, OU
- critères combinés : une technique d'imagerie montrant une lésion focale > 2 cm avec hypervascularisation artérielle ET taux d'AFP > 200 ng/mL
- Child-Pugh A et B jusqu'à 7 points (chez les patients recevant un traitement anticoagulant ; score de Child-Pugh jusqu'à 5 points ; catégorie INR non prise en compte pour le calcul du score de Child-Pugh)
- Progression ou intolérance au traitement de première ligne - N.B : La date de la dernière dose de traitement du patient doit être supérieure à 28 jours avant l'inscription à cette étude.
- Statut de performance ECOG 0, 1 ou 2.
Fonction organique adéquate telle que définie par :
- Fonction hématologique adéquate (ANC 1,0x109/l, numération plaquettaire 50x109/l et hémoglobine 9g/dl).
- Concentration de créatinine sérique < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et/ou clairance de la créatinine > 60 ml/min
- Niveau de bilirubine < 1,5 X LSN
- PT-INR/PTT<1,5 x LSN
- Pour les femmes en âge de procréer (définies comme les femmes qui n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale avec hystérectomie et/ou ovariectomie bilatérale et qui ne sont pas ménopausées, définies comme ≥12 mois d'aménorrhée) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours avant la première administration du médicament à l'étude Une contraception efficace doit être utilisée pendant toute la durée de l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament expérimental (IMP). Les formes efficaces de contraception comprennent l'abstinence complète de rapports sexuels, les méthodes à double barrière (préservatif avec spermicide en conjonction avec l'utilisation d'un dispositif intra-utérin ou préservatif avec spermicide en conjonction avec l'utilisation d'un diaphragme), patch contraceptif ou anneau vaginal, oral, injectable, ou contraceptifs implantés et stérilisation chirurgicale (ligature des trompes ou vasectomie). Le don de sperme et d'ovules est interdit pendant la durée de l'étude et 30 jours après la dernière dose. 8. Consentement éclairé écrit avant le début de toute procédure d'étude et désireux et capable de se conformer au calendrier de l'étude
Critère d'exclusion:
Traitement antérieur avec :
- Médicament à l'étude, tout autre inhibiteur de JAK1 et/ou hypersensibilité connue au médicament à l'étude
- Un agent expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
- Maladie médicale ou psychiatrique concomitante grave, y compris une infection active grave
- Ascite incontrôlée
- Hypertension non contrôlée
- Antécédents de greffe d'organe (y compris greffe de foie antérieure)
- Diagnostic du VIH, d'une déficience immunitaire congénitale, de tout traitement immunosuppresseur pour une maladie auto-immune ou une maladie intestinale inflammatoire
- Patients atteints de tuberculose active ou latente
- Patients atteints d'hépatite C active ou d'hépatite B active nécessitant un traitement
- Patients qui ont reçu un vaccin vivant 30 jours ou moins avant l'inscription ainsi que les patients qui ont l'intention de recevoir un vaccin vivant pendant la participation à l'étude ou pendant trois mois après l'administration de la dernière dose
8. Patients ayant des antécédents de thromboembolie veineuse non provoquée (TEV) avant le diagnostic de malignité 9. Femmes enceintes ou allaitantes Autres comorbidités cliniquement significatives qui pourraient compromettre la participation du sujet à l'étude
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Itacitinib
Itacitinib (INCB039110) - novel and small molecule selective inhibitor of JAK1
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Novel and small molecule selective inhibitor of JAK1
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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To Assess the Safety and Tolerability of Itacitinib in Patients With HCC: Adverse Events
Délai: Throughout study completion, up to 1 year
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Assessment of adverse events relating to experimental drug intake according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V4.03. An adverse event (AE) is any untoward medical occurrence in a patient or clinical trial subject administered a medicinal product and which dose not necessarily have a casual relationship with this treatment. An AE can therefore be any unfavourable and unintended (including an abnormal laboratory finding), symptoms, or disease temporally associated with the use of an investigational medicinal project (IMP), whether or not considered related to the IMP. Treatment-related adverse events (TrAE) are AEs that are possibly, probably, or likely related to the IMP. Here, TrAEs are reported. |
Throughout study completion, up to 1 year
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To Assess Efficacy of Itacitinib by Overall Response Rate: Objective Response Rate (ORR)
Délai: Throughout study completion, up to 1 year
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The Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) criteria v1.1. classifies response based on the assessment of target and non-target lesions on CT scans as:
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Throughout study completion, up to 1 year
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Efficacy of Itacitinib by Progression Free Survival
Délai: Throughout study completion, up to 1 year
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Progression free survival (PFS), defined as time from study entry to first evidence of disease progression assessed by RECIST or death due to any cause.
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Throughout study completion, up to 1 year
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Efficacy of Itacitinib by Overall Survival
Délai: Throughout study completion, up to 1 year
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Overall survival (OS), defined as time from study entry to death due to any cause.
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Throughout study completion, up to 1 year
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Translational Studies 2
Délai: Throughout study completion, up to 1 year
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Correlation of changes in proinflammatory cytokines (multiplex bead array) with treatment response (mRECIST)
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Throughout study completion, up to 1 year
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Correlation of JAK1 Mutations With Treatment
Délai: Throughout study completion, up to 1 year
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Using mRECIST to find the correlation between the presence of predefined JAK1 mutations in tumour tissue with treatment outcome
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Throughout study completion, up to 1 year
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Rohini Sharma, Prof., Professor Clinical Pharmacology and Medical Oncology
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 237279
- 2017-004437-81 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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