Itacitinib en carcinoma hepatocelular avanzado (JAKaL)
Un estudio de fase Ib de itacitinib, un inhibidor de JAK1, en el carcinoma hepatocelular avanzado
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
JAKaL es un estudio de fase Ib de un solo brazo que evalúa el efecto de Itacitinib en 25 pacientes con CHC avanzado.
Muchos pacientes diagnosticados con CHC tendrán una enfermedad avanzada donde solo se les ofrecen cuidados paliativos, esto podría explicar la tasa de supervivencia a 5 años relativamente baja informada de aproximadamente el 10%. Hay una serie de estudios epidemiológicos y preclínicos que han investigado el papel de las afecciones inflamatorias crónicas en el desarrollo del CHC y proporcionan evidencia de que la inflamación promueve la transformación maligna. La producción de citocinas promotoras de tumores por parte de las células inflamatorias puede activar factores de transcripción, como STAT3, a través de la vía JAK/STAT en células premalignas. STAT3, una vez activado, puede provocar la expresión de otros genes necesarios para la activación, localización, supervivencia y proliferación celular. Por lo tanto, la inhibición de JAK podría ser una forma de afectar directamente la proliferación de células malignas, ya que STAT3 en la mayoría de los tumores malignos se fosforila persistentemente y, por lo tanto, se estimula para llevar a cabo su función; para mantener la proliferación celular y bloquear la apoptosis.
Como referencia, STAT3 es un miembro de la familia de proteínas STAT y se activa, a través de la fosforilación, por Janus quinasas asociadas al receptor (JAK), un tipo de tirosina quinasa, y juntas forman homo-/heterodímeros que se translocan al núcleo celular. y actúan como activadores de la transcripción. STAT3 media la expresión de una variedad de genes y, por lo tanto, es parte integral de muchos procesos celulares, como se mencionó anteriormente, como el crecimiento celular y la apoptosis, y por lo tanto pueden promover la oncogénesis al ser hiperactivos en las diferentes vías de señalización en las que está involucrado.
Itacitinib aún no ha sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para ninguna indicación clínica, pero se ha desarrollado como tratamientos potenciales para la mielofibrosis (MF), la artritis reumatoide (AR), la psoriasis, la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) , tumores malignos de células B y tumores sólidos como HCC. Es un inhibidor selectivo de molécula pequeña de JAK1, lo que evita su fosforilación de proteínas STAT, particularmente STAT3, lo que resulta en una disminución en la expresión de genes responsables de la activación, localización, supervivencia y proliferación celular.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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London, Reino Unido, W12 0HS
- Imperial College Healthcare NHS Trust
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- 18 años o más
Diagnóstico del carcinoma hepatocelular. Si el diagnóstico primario es CHC: diagnóstico basado en los siguientes criterios:
- criterios citohistológicos, O
- criterios radiológicos: lesión focal >1 cm con hipervascularización arterial en 2 técnicas de imagen coincidentes (CT, MRI o US), O
- criterios combinados: una técnica de imagen que muestre una lesión focal de 1-2 cm con hipervascularización arterial Y niveles de AFP >400 ng/mL, O
- criterios combinados: una técnica de imagen que muestre una lesión focal > 2 cm con hipervascularización arterial Y niveles de AFP > 200 ng/mL
- Child-Pugh A y B hasta 7 puntos (en pacientes que reciben terapia anticoagulante; puntuación Child-Pugh hasta 5 puntos; categoría INR no considerada para el cálculo de la puntuación Child-Pugh)
- Progresión o intolerancia a la terapia de primera línea - N.B: La fecha de la última dosis de terapia del paciente debe ser más de 28 días antes de la inscripción en este estudio.
- Estado de rendimiento ECOG 0, 1 o 2.
Función adecuada del órgano definida por:
- Función hematológica adecuada (RAN 1,0x109/l, recuento de plaquetas 50x109/l y hemoglobina 9g/dl).
- Concentración de creatinina sérica < 1,5 veces el límite superior normal (LSN) y/o aclaramiento de creatinina > 60 ml/min
- Nivel de bilirrubina < 1,5 X LSN
- PT-INR/PTT<1,5 x LSN
- Para las mujeres en edad fértil (definidas como mujeres que no se han sometido a una esterilización quirúrgica con histerectomía u ovariectomía bilateral, y que no son posmenopáusicas, definida como ≥12 meses de amenorrea) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días. antes de la primera administración del fármaco del estudio Debe utilizarse un método anticonceptivo eficaz durante todo el estudio y hasta 30 días después de la última dosis del medicamento en investigación (IMP). Las formas efectivas de anticoncepción incluyen la abstinencia total de las relaciones sexuales, métodos de doble barrera (condón con espermicida junto con el uso de un dispositivo intrauterino o condón con espermicida junto con el uso de un diafragma), parche anticonceptivo o anillo vaginal, oral, inyectable, o anticonceptivos implantados y esterilización quirúrgica (ligadura de trompas o vasectomía). La donación de semen y óvulos está prohibida durante la duración del estudio y 30 días después de la última dosis. 8. Consentimiento informado por escrito antes del inicio de cualquier procedimiento del estudio y dispuesto y capaz de cumplir con el cronograma del estudio.
Criterio de exclusión:
Tratamiento previo con:
- Medicamento del estudio, cualquier otro inhibidor de JAK1 y/o hipersensibilidad conocida al medicamento del estudio
- Un agente en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
- Enfermedad médica o psiquiátrica concurrente grave, incluida una infección activa grave
- Ascitis no controlada
- Hipertensión no controlada
- Antecedentes de trasplante de órganos (incluido el trasplante hepático anterior)
- Diagnóstico de VIH, defecto inmunitario congénito, cualquier terapia inmunosupresora para enfermedad autoinmune o enfermedad inflamatoria intestinal
- Pacientes con tuberculosis activa o latente
- Pacientes con hepatitis C activa o hepatitis B activa que requiere tratamiento
- Pacientes que hayan recibido una vacuna viva 30 días o menos antes de la inscripción, así como pacientes que tengan la intención de recibir una vacuna viva durante la participación en el estudio o durante los tres meses posteriores a la administración de la última dosis.
8. Pacientes con antecedentes de tromboembolismo venoso (TEV) no provocado antes del diagnóstico de malignidad 9. Mujeres embarazadas o lactantes Otras comorbilidades clínicamente significativas que podrían comprometer la participación del sujeto en el estudio
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Itacitinib
Itacitinib (INCB039110) - novel and small molecule selective inhibitor of JAK1
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Novel and small molecule selective inhibitor of JAK1
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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To Assess the Safety and Tolerability of Itacitinib in Patients With HCC: Adverse Events
Periodo de tiempo: Throughout study completion, up to 1 year
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Assessment of adverse events relating to experimental drug intake according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V4.03. An adverse event (AE) is any untoward medical occurrence in a patient or clinical trial subject administered a medicinal product and which dose not necessarily have a casual relationship with this treatment. An AE can therefore be any unfavourable and unintended (including an abnormal laboratory finding), symptoms, or disease temporally associated with the use of an investigational medicinal project (IMP), whether or not considered related to the IMP. Treatment-related adverse events (TrAE) are AEs that are possibly, probably, or likely related to the IMP. Here, TrAEs are reported. |
Throughout study completion, up to 1 year
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To Assess Efficacy of Itacitinib by Overall Response Rate: Objective Response Rate (ORR)
Periodo de tiempo: Throughout study completion, up to 1 year
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The Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) criteria v1.1. classifies response based on the assessment of target and non-target lesions on CT scans as:
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Throughout study completion, up to 1 year
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Efficacy of Itacitinib by Progression Free Survival
Periodo de tiempo: Throughout study completion, up to 1 year
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Progression free survival (PFS), defined as time from study entry to first evidence of disease progression assessed by RECIST or death due to any cause.
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Throughout study completion, up to 1 year
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Efficacy of Itacitinib by Overall Survival
Periodo de tiempo: Throughout study completion, up to 1 year
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Overall survival (OS), defined as time from study entry to death due to any cause.
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Throughout study completion, up to 1 year
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Translational Studies 2
Periodo de tiempo: Throughout study completion, up to 1 year
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Correlation of changes in proinflammatory cytokines (multiplex bead array) with treatment response (mRECIST)
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Throughout study completion, up to 1 year
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Correlation of JAK1 Mutations With Treatment
Periodo de tiempo: Throughout study completion, up to 1 year
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Using mRECIST to find the correlation between the presence of predefined JAK1 mutations in tumour tissue with treatment outcome
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Throughout study completion, up to 1 year
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Rohini Sharma, Prof., Professor Clinical Pharmacology and Medical Oncology
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 237279
- 2017-004437-81 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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