Chimiothérapie CLAG-M et greffe de cellules souches de donneur de conditionnement à intensité réduite pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire, du syndrome myélodysplasique ou de la leucémie myélomonocytaire chronique

Critère d'intégration:

• Âge 18-75 ans avec un indice de comorbidité de la transplantation de cellules hématopoïétiques (HCT-CI) = < 5 pour les patients de plus de 60 ans
• Leucémie myéloïde aiguë (LAM) (critères de l'Organisation mondiale de la santé [OMS] 2016) qui est réfractaire primaire (telle que définie par l'échec de 2 cycles de chimiothérapie de type 7+3, 1 cycle de chimiothérapie à base de cytarabine à forte dose, ou à moins 2 cycles de vénétoclax en association avec d'autres thérapies), ou est en première rechute non traitée ou traitée sans succès ou une rechute ultérieure. Les patients en rémission morphologique (c'est-à-dire < 5 % de blastes dans la moelle osseuse) mais la preuve d'une maladie résiduelle minimale (MRM) par cytométrie en flux multiparamètre, cytogénétique/hybridation in situ par fluorescence (FISH) ou par des moyens moléculaires sera éligible à la participation à l'essai. Les patients atteints de leucémie aiguë récidivante ou réfractaire de lignée ambiguë (leucémie aiguë indifférenciée, leucémie aiguë à phénotype mixte) qui est réfractaire primaire ou qui est en première rechute non traitée ou traitée sans succès ou une rechute ultérieure sont également éligibles
• Sujets atteints d'un syndrome myélodysplasique (SMD) et d'une leucémie myélomonocytaire chronique (CMML) précédemment traités, définis comme un traitement antérieur avec au moins un agent hypométhylant (HMA ; azacitidine et/ou décitabine) dont la maladie a progressé, rechuté ou était réfractaire au traitement HMA comme suit : 1) patients en échec d'au moins 4 cycles de monothérapie par azacitidine ou décitabine, 2) patients ayant reçu au moins 2 cycles d'HMA en association avec un autre agent thérapeutique. Les sujets atteints de SMD et de LMMC qui ont échoué à au moins 1 cycle de chimiothérapie d'induction seront également éligibles
• L'utilisation d'hydroxyurée avant le début du traitement à l'étude est autorisée. Patients présentant des symptômes/signes d'hyperleucocytose, leucocytaire > 100 000/uL ou craignant d'autres complications d'une charge tumorale élevée (par ex. coagulation intravasculaire disséminée) peuvent être traités par leucaphérèse ou peuvent recevoir jusqu'à 2 doses de cytarabine (jusqu'à 500 mg/m^2 par dose) avant le début du traitement à l'étude
• score de Karnofsky >= 70 ; Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) 0-1
• Fonction cardiaque adéquate définie par l'absence d'insuffisance cardiaque congestive décompensée et/ou d'arythmie incontrôlée et de fraction d'éjection ventriculaire gauche >= 45 %
• Bilirubine = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale à moins que l'on pense que l'élévation est due à une infiltration hépatique par AML, au syndrome de Gilbert ou à une hémolyse
• Fonction pulmonaire adéquate définie comme l'absence d'exigences en oxygène (O2) et soit un test de capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) correct >= 70 % mmHg ou DLCO corrigé 60-69 % mmHg et une pression partielle d'oxygène (pO2) >= 70 mmHg
• Créatinine sérique =< 1,5 mg/dL
• Un HCT autologue antérieur est autorisé si la rechute s'est produite > 3 mois mais = < 6 mois après HCT
• Un HCT allogénique antérieur contenant un TBI jusqu'à 3 Gy est autorisé si > 6 mois après le HCT
• Un donneur apparenté ou non apparié ou proche de l'antigène leucocytaire humain (HLA) pour la collecte de cellules souches du sang périphérique stimulées doit être identifié et facilement disponible
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate à partir de la signature du consentement jusqu'à au moins 12 mois après la greffe
• Les patients peuvent avoir déjà reçu une chimiothérapie avec un régime à base de mitoxantrone ou de cladribine pour le SMD ou la LAM. Si le patient a déjà reçu CLAG-M et a été sensible à ce régime, l'éligibilité sera déterminée au cas par cas par l'investigateur principal de l'étude (IP)
• Capacité à comprendre et à signer un document écrit de consentement éclairé (ou un représentant légal)

• DONATEUR : les patients doivent avoir un donneur apparenté compatible HLA ou un donneur non apparenté compatible HLA qui répond aux critères standard de SCCA et/ou du programme national de don de moelle osseuse (NMDP) ou à d'autres critères du centre de donneurs pour le don de cellules souches du sang périphérique (PBSC) comme suit :

  • Donneur apparenté : apparenté au patient et génotypiquement ou phénotypiquement identique pour HLA-A, B, C, DRB1 et DQB1. L'identité phénotypique doit être confirmée par un typage à haute résolution

  • Donneur non apparenté :

    • Apparié pour HLA-A, B, C, DRB1 et DQB1 par typage haute résolution ; OU
    • Non apparié pour un seul allèle sans mésappariement d'antigène au niveau de HLA-A, B ou C tel que défini par un typage à haute résolution, mais autrement apparié pour HLA-A, B, C, DRB1 et DQB1 par un typage à haute résolution
    • Les donneurs sont exclus lorsqu'une immunoréactivité préexistante est identifiée qui compromettrait la greffe de cellules hématopoïétiques du donneur. La procédure recommandée pour les patients présentant une correspondance de niveau d'allèle HLA (phénotypique) de 10 sur 10 consiste à obtenir des dépistages d'anticorps réactifs (PRA) en panel contre les antigènes de classe I et de classe II pour tous les patients avant HCT. Si l'ARP montre > 10 % d'activité, une cytométrie en flux ou des correspondances croisées cytotoxiques des lymphocytes B et T doivent être obtenues. Le donneur doit être exclu si l'un des tests de compatibilité croisée cytotoxique est positif. Pour les patients présentant une incompatibilité d'allèle HLA de classe I, des correspondances croisées cytométriques en flux ou cytotoxiques des cellules B et T doivent être obtenues, quels que soient les résultats de l'ARP. Un crossmatch cytotoxique anti-donneur positif est une exclusion absolue du donneur
    • Les paires patient et donneur homozygotes à un allèle incompatible dans le vecteur de rejet de greffe sont considérées comme une inadéquation à deux allèles, c'est-à-dire que le patient est A*0101 et le donneur est A*0102, et ce type d'incompatibilité n'est pas autorisé

Critère d'exclusion:

• Patients >= 18 ans traités à l'hôpital pour enfants de Seattle
• Maladie active du système nerveux central (SNC)
• Maladie concomitante associée à une survie probable < 1 an
• Infection systémique active fongique, bactérienne, virale ou autre, à moins que la maladie ne soit sous traitement antimicrobien et/ou contrôlée ou stable. Les patients présentant de la fièvre que l'on pense être probablement secondaire à une tumeur maligne myéloïde sont éligibles
• Hypersensibilité connue ou contre-indication à tout médicament à l'étude utilisé dans cet essai
• Grossesse ou allaitement
• Traitement concomitant avec tout autre agent anti-leucémique approuvé ou expérimental