CLAG-M kemoterapi og reduceret intensitetskonditionerende donorstamcelletransplantation til behandling af recidiverende eller refraktær akut myeloid leukæmi, myelodysplastisk syndrom eller kronisk myelomonocytisk leukæmi

Inklusionskriterier:

• Alder 18-75 år med et hæmatopoietisk celletransplantations-komorbiditetsindeks (HCT-CI) =< 5 for patienter over 60 år
• Akut myeloid leukæmi (AML) (2016 Verdenssundhedsorganisationens [WHO] kriterier), der enten er primært refraktær (som defineret ved svigt af 2 cyklusser af 7+3-lignende kemoterapi, 1 cyklus højdosis cytarabin-baseret kemoterapi eller kl. mindst 2 cyklusser af venetoclax i kombination med andre terapier), eller er i ubehandlet eller forgæves behandlet første eller efterfølgende tilbagefald. Patienter i morfologisk remission (dvs. < 5 % blaster i knoglemarven), men tegn på minimal residual sygdom (MRD) ved multiparameter flowcytometri, cytogenetik/fluorescens in situ hybridisering (FISH) eller molekylære metoder vil være berettiget til forsøgsdeltagelse. Patienter med recidiverende eller refraktær akut leukæmi af tvetydig afstamning (akut udifferentieret leukæmi, blandet fænotype akut leukæmi), der enten er primær refraktær eller er i ubehandlet eller uden held behandlet første eller efterfølgende tilbagefald er også kvalificerede
• Individer med tidligere behandlet myelodysplastisk syndrom (MDS) og kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML), defineret som tidligere behandling med mindst ét ​​hypomethylerende middel (HMA; azacitidin og/eller decitabin), hvis sygdom udviklede sig, recidiverede eller var refraktær over for HMA-behandling som følger : 1) patienter, der har svigtet mindst 4 cyklusser af monoterapi med azacitidin eller decitabin, 2) patienter, der har modtaget mindst 2 cyklusser af HMA i kombination med et andet terapeutisk middel. Forsøgspersoner med MDS og CMML, som har fejlet mindst 1 cyklus af induktionskemoterapi, vil også være kvalificerede
• Brug af hydroxyurinstof før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling er tilladt. Patienter med symptomer/tegn på hyperleukocytose, WBC > 100.000/uL eller med bekymring for andre komplikationer af høj tumorbyrde (f. dissemineret intravaskulær koagulation) kan behandles med leukaferese eller kan modtage op til 2 doser cytarabin (op til 500 mg/m^2 pr. dosis) før start af undersøgelsesbehandling
• Karnofsky score >= 70; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som fravær af dekompenseret kongestiv hjerteinsufficiens og/eller ukontrolleret arytmi og venstre ventrikulær ejektionsfraktion >= 45 %
• Bilirubin =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre stigning menes at skyldes hepatisk infiltration af AML, Gilberts syndrom eller hæmolyse
• Tilstrækkelig lungefunktion defineret som fravær af oxygen (O2) krav og enten carbonmonoxid diffusing capability test (DLCO) korrekt >= 70 % mmHg eller DLCO korrigeret 60-69 % mmHg og partialtryk af oxygen (pO2) >= 70 mmHg
• Serumkreatinin =< 1,5 mg/dL
• Tidligere autolog HCT er tilladt, hvis tilbagefald opstod > 3 måneder, men =< 6 måneder efter HCT
• Forudgående TBI-holdig allogen HCT op til 3 Gy er tilladt, hvis > 6 måneder efter HCT
• En human leukocytantigen (HLA)-matchet eller næsten-matchet relateret eller ikke-beslægtet donor til indsamling af stimulerede perifere blodstamceller skal identificeres og være let tilgængelig
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention begyndende ved underskrivelsen af ​​samtykket indtil mindst 12 måneder efter transplantationen
• Patienter kan tidligere have modtaget kemoterapi med et mitoxantron- eller cladribin-baseret regime for MDS eller AML. Hvis patienten har modtaget CLAG-M før og har været følsom over for dette regime, vil berettigelsen blive bestemt fra sag til sag af undersøgelsens hovedinvestigator (PI)
• Evne til at forstå og underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument (eller juridisk repræsentant)

• DONOR: Patienter skal have en HLA-matchet relateret donor eller en HLA-matchet ikke-relateret donor, der opfylder standard SCCA og/eller National Marrow Donor Program (NMDP) eller andre donorcenterkriterier for perifer blodstamcelle (PBSC) donation som følger:

  • Relateret donor: relateret til patienten og genotypisk eller fænotypisk identisk for HLA-A, B, C, DRB1 og DQB1. Fænotypisk identitet skal bekræftes ved indtastning i høj opløsning

  • Ikke-relateret donor:

    • Matchet til HLA-A, B, C, DRB1 og DQB1 ved indtastning i høj opløsning; ELLER
    • Mismatchet for en enkelt allel uden antigen-mismatching ved HLA-A, B eller C som defineret ved højopløsningstypning, men ellers matchet for HLA-A, B, C, DRB1 og DQB1 ved højopløsningstypning
    • Donorer udelukkes, når der identificeres allerede eksisterende immunreaktivitet, som ville bringe donorhæmatopoietiske celleindplantning i fare. Den anbefalede procedure for patienter med 10 af 10 HLA-allelniveau (fænotypisk) match er at opnå panelreaktive antistof (PRA) screeninger til klasse I og klasse II antigener for alle patienter før HCT. Hvis PRA viser > 10 % aktivitet, skal der opnås flowcytometriske eller B- og T-celle cytotoksiske krydsmatcher. Donoren bør udelukkes, hvis nogen af ​​de cytotoksiske krydsmatch-assays er positive. For de patienter med en HLA klasse I allel mismatch, bør flowcytometriske eller B- og T-celle cytotoksiske krydsmatches opnås uanset PRA-resultaterne. En positiv anti-donor cytotoksisk krydsmatch er en absolut donorudelukkelse
    • Patient- og donorpar, der er homozygote ved en mismatchet allel i graftafstødningsvektoren betragtes som en to-allel mismatch, dvs. patienten er A*0101 og donoren er A*0102, og denne type mismatch er ikke tilladt

Ekskluderingskriterier:

• Patienter >= 18 år under behandling på Seattle Children's Hospital
• Aktivt centralnervesystem (CNS) sygdom
• Samtidig sygdom forbundet med en sandsynlig overlevelse på < 1 år
• Aktiv systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, medmindre sygdommen er under behandling med antimikrobielle stoffer og/eller kontrolleret eller stabil. Patienter med feber, der antages at være sekundære til myeloid malignitet, er kvalificerede
• Kendt overfølsomhed eller kontraindikation over for ethvert forsøgslægemiddel, der anvendes i dette forsøg
• Graviditet eller amning
• Samtidig behandling med ethvert andet godkendt eller afprøvende anti-leukæmimiddel