Химиотерапия CLAG-M и кондиционирующая трансплантация донорских стволовых клеток пониженной интенсивности для лечения рецидивирующего или рефрактерного острого миелоидного лейкоза, миелодиспластического синдрома или хронического миеломоноцитарного лейкоза

Критерии включения:

• Возраст 18–75 лет с индексом сопутствующих заболеваний при трансплантации гемопоэтических клеток (HCT-CI) = < 5 для пациентов старше 60 лет.
• Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) (критерии Всемирной организации здравоохранения [ВОЗ] 2016 г.), который является либо первично-рефрактерным (определяемым как неэффективность 2 циклов 7+3-подобной химиотерапии, 1 цикла высокодозной химиотерапии на основе цитарабина, либо при не менее 2 циклов венетоклакса в сочетании с другими видами терапии), или находится в нелеченном или безуспешно леченном первом или последующем рецидиве. Пациенты в морфологической ремиссии (т.е. < 5% бластов в костном мозге), но доказательства минимальной остаточной болезни (MRD) с помощью многопараметрической проточной цитометрии, цитогенетики/флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или молекулярных методов будут иметь право на участие в исследовании. Пациенты с рецидивирующим или рефрактерным острым лейкозом неоднозначного происхождения (острый недифференцированный лейкоз, острый лейкоз со смешанным фенотипом), который либо первично рефрактерен, либо находится в нелеченном или безуспешно леченном первом или последующем рецидиве, также имеют право на участие.
• Субъекты с ранее леченным миелодиспластическим синдромом (МДС) и хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХММЛ), определенным как предшествующее лечение по крайней мере одним гипометилирующим агентом (ГМА; азацитидин и/или децитабин), чье заболевание прогрессировало, рецидивировало или было рефрактерным к лечению НМА следующим образом. : 1) пациенты, у которых не удались не менее 4 циклов монотерапии азацитидином или децитабином, 2) пациенты, получившие не менее 2 циклов ГМА в комбинации с другим терапевтическим средством. Субъекты с МДС и ХММЛ, которые не прошли как минимум 1 цикл индукционной химиотерапии, также будут иметь право на участие.
• Использование гидроксимочевины до начала исследуемого лечения разрешено. Пациенты с симптомами/признаками гиперлейкоцитоза, лейкоцитами > 100 000/мкл или с подозрением на другие осложнения высокой опухолевой массы (например, диссеминированное внутрисосудистое свертывание) можно лечить с помощью лейкафереза ​​или можно получить до 2 доз цитарабина (до 500 мг/м^2 на дозу) до начала исследуемого лечения.
• показатель Карновского >= 70; Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1
• Адекватная сердечная функция определяется как отсутствие декомпенсированной застойной сердечной недостаточности и/или неконтролируемой аритмии и фракции выброса левого желудочка >= 45%
• Билирубин = < 2,5 x установленный верхний предел нормы, если не считается, что повышение связано с инфильтрацией печени при ОМЛ, синдроме Жильбера или гемолизе
• Адекватная функция легких определяется как отсутствие потребности в кислороде (O2) и правильный тест способности к диффузии моноксида углерода (DLCO) >= 70% мм рт.ст. или скорректированный DLCO 60-69% мм рт.ст. и парциальное давление кислорода (pO2) >= 70 мм рт.ст.
• Креатинин сыворотки = < 1,5 мг/дл
• Предварительная аутологичная ТГСК допустима, если рецидив произошел > 3 мес, но = < 6 мес после ТГСК.
• Предшествующая ЧМТ аллогенная HCT до 3 Гр допустима, если > 6 месяцев после HCT
• Родственный или неродственный донор с человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA), совместимый или почти совместимый, для сбора стимулированных стволовых клеток периферической крови должен быть идентифицирован и легко доступен.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции, начиная с момента подписания согласия и по крайней мере до 12 месяцев после трансплантации.
• Пациенты, возможно, ранее получали химиотерапию по схеме на основе митоксантрона или кладрибина для лечения МДС или ОМЛ. Если пациент ранее получал CLAG-M и был чувствителен к этому режиму, право на участие будет определяться в каждом конкретном случае главным исследователем исследования (ИП).
• Способность понимать и подписывать письменный документ информированного согласия (или законного представителя)

• ДОНОР: Пациенты должны иметь HLA-совместимого родственного донора или HLA-совместимого неродственного донора, который соответствует стандартным критериям SCCA и/или Национальной программы доноров костного мозга (NMDP) или другим критериям донорского центра для донорства стволовых клеток периферической крови (PBSC) следующим образом:

  • Родственный донор: родственный пациенту и генотипически или фенотипически идентичный по HLA-A, B, C, DRB1 и DQB1. Фенотипическая идентичность должна быть подтверждена типированием с высоким разрешением.

  • Неродственный донор:

    • Соответствует HLA-A, B, C, DRB1 и DQB1 при типировании с высоким разрешением; ИЛИ
    • Несовпадение по одному аллелю без несовпадения антигена по HLA-A, B или C, как определено типированием с высоким разрешением, но в остальном совпадает по HLA-A, B, C, DRB1 и DQB1 с помощью типирования с высоким разрешением
    • Доноров исключают из исследования при выявлении ранее существовавшей иммунореактивности, которая может поставить под угрозу приживление донорских гемопоэтических клеток. Рекомендуемая процедура для пациентов с 10 из 10 совпадений уровня аллелей HLA (фенотип) заключается в проведении скрининга панельных реактивных антител (PRA) к антигенам класса I и класса II для всех пациентов до HCT. Если активность PRA > 10 %, необходимо провести цитометрию методом проточной цитометрии или перекрестное определение цитотоксичности В- и Т-клеток. Донор должен быть исключен, если какой-либо из анализов цитотоксического перекрестного соответствия положительный. Для пациентов с несоответствием аллелей HLA класса I, независимо от результатов PRA, необходимо получить перекрестные совпадения цитометрии с помощью проточной цитометрии или В- и Т-клеточной цитотоксичности. Положительный антидонорский цитотоксический кроссматч является абсолютным исключением донора.
    • Пары пациента и донора, гомозиготные по несовпадающему аллелю в векторе отторжения трансплантата, считаются двухаллельным несовпадением, т. е. пациент А*0101, а донор А*0102, и такой тип несовпадения не допускается.

Критерий исключения:

• Пациенты >= 18 лет проходят лечение в детской больнице Сиэтла.
• Активное заболевание центральной нервной системы (ЦНС)
• Сопутствующее заболевание, связанное с вероятной выживаемостью < 1 года
• Активная системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция, если болезнь не лечится противомикробными препаратами и/или не контролируется или не стабилизируется. Пациенты с лихорадкой, которая, как считается, является вторичной по отношению к миелоидному злокачественному новообразованию, имеют право на участие.
• Известная гиперчувствительность или противопоказания к любому исследуемому лекарственному средству, используемому в этом испытании.
• Беременность или лактация
• Параллельное лечение любым другим одобренным или исследуемым противолейкозным средством.