Quimioterapia CLAG-M e Transplante de Células Tronco de Doadores de Condicionamento de Intensidade Reduzida para o Tratamento de Leucemia Mieloide Aguda Recidivante ou Refratária, Síndrome Mielodisplásica ou Leucemia Mielomonocítica Crônica

Critério de inclusão:

• Idade 18-75 anos com um Índice de Comorbidade de Transplante de Células Hematopoiéticas (HCT-CI) = < 5 para pacientes com mais de 60 anos
• Leucemia mielóide aguda (LMA) (critérios da Organização Mundial da Saúde [OMS] de 2016) que é refratária primária (conforme definido pela falha de 2 ciclos de quimioterapia tipo 7+3, 1 ciclo de quimioterapia baseada em alta dose de citarabina ou pelo menos pelo menos 2 ciclos de venetoclax em combinação com outras terapias), ou está na primeira recidiva não tratada ou tratada sem sucesso ou subsequente. Doentes em remissão morfológica (i.e. < 5% de blastos na medula óssea), mas evidência de doença residual mínima (DRM) por citometria de fluxo multiparâmetro, citogenética/fluorescência in situ hibridação (FISH) ou meios moleculares serão elegíveis para participação no estudo. Pacientes com leucemia aguda recidivante ou refratária de linhagem ambígua (leucemia indiferenciada aguda, leucemia aguda de fenótipo misto) que é refratária primária ou não tratada ou tratada sem sucesso primeiro ou recaída subsequente também são elegíveis
• Indivíduos com síndrome mielodisplásica (SMD) previamente tratada e leucemia mielomonocítica crônica (CMML), definida como tratamento anterior com pelo menos um agente hipometilante (HMA; azacitidina e/ou decitabina) cuja doença progrediu, recidivou ou foi refratária ao tratamento com HMA como segue : 1) pacientes que falharam pelo menos 4 ciclos de monoterapia com azacitidina ou decitabina, 2) pacientes que receberam pelo menos 2 ciclos de HMA em combinação com outro agente terapêutico. Indivíduos com MDS e CMML que falharam em pelo menos 1 ciclo de quimioterapia de indução também serão elegíveis
• O uso de hidroxiureia antes do início do tratamento do estudo é permitido. Pacientes com sintomas/sinais de hiperleucocitose, WBC > 100.000/uL ou com preocupação por outras complicações de alta carga tumoral (por exemplo, coagulação intravascular disseminada) podem ser tratados com leucaférese ou podem receber até 2 doses de citarabina (até 500 mg/m^2 por dose) antes do início do tratamento do estudo
• pontuação de Karnofsky >= 70; Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) 0-1
• Função cardíaca adequada definida como ausência de insuficiência cardíaca congestiva descompensada e/ou arritmia descontrolada e fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= 45%
• Bilirrubina = < 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que se pense que a elevação se deve a infiltração hepática por LMA, síndrome de Gilbert ou hemólise
• Função pulmonar adequada definida como ausência de requisitos de oxigênio (O2) e teste de capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO) correto >= 70% mmHg ou DLCO corrigido 60-69% mmHg e pressão parcial de oxigênio (pO2) >= 70 mmHg
• Creatinina sérica = < 1,5 mg/dL
• O HCT autólogo anterior é permitido se a recidiva ocorreu > 3 meses, mas = < 6 meses após o HCT
• HCT alogênico contendo TBI anterior de até 3 Gy é permitido se > 6 meses após HCT
• Um doador relacionado ou não relacionado ao antígeno leucocitário humano (HLA) compatível ou quase compatível para coleta de células-tronco estimuladas do sangue periférico deve ser identificado e prontamente disponível
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados desde a assinatura do consentimento até pelo menos 12 meses após o transplante
• Os pacientes podem ter recebido anteriormente quimioterapia com um esquema baseado em mitoxantrona ou cladribina para SMD ou LMA. Se o paciente recebeu CLAG-M antes e foi sensível a este regime, a elegibilidade será determinada caso a caso pelo investigador principal (PI) do estudo
• Capacidade de entender e assinar um documento de consentimento informado por escrito (ou representante legal)

• DOADOR: Os pacientes devem ter um doador aparentado compatível com HLA ou um doador não aparentado compatível com HLA que atenda ao padrão SCCA e/ou Programa Nacional de Doadores de Medula (NMDP) ou outros critérios do centro de doadores para doação de células-tronco do sangue periférico (PBSC) como segue:

  • Doador aparentado: parente do paciente e idêntico genotipicamente ou fenotipicamente para HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1. A identidade fenotípica deve ser confirmada por tipagem de alta resolução

  • Doador não aparentado:

    • Comparado para HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1 por digitação de alta resolução; OU
    • Incompatível para um único alelo sem incompatibilidade de antígeno em HLA-A, B ou C, conforme definido por tipagem de alta resolução, mas compatível para HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1 por tipagem de alta resolução
    • Os doadores são excluídos quando é identificada imunorreatividade preexistente que prejudicaria o enxerto de células hematopoiéticas do doador. O procedimento recomendado para pacientes com 10 de 10 níveis de alelo HLA (fenotípico) compatível é obter telas de anticorpos reativos de painel (PRA) para antígenos de classe I e classe II para todos os pacientes antes do HCT. Se o PRA mostrar > 10% de atividade, devem ser obtidas correspondências cruzadas citométricas de fluxo ou citotóxicas de células B e T. O dador deve ser excluído se algum dos ensaios citotóxicos de correspondência cruzada for positivo. Para aqueles pacientes com incompatibilidade de alelos HLA de classe I, devem ser obtidas correspondências cruzadas citométricas de fluxo ou citotóxicas de células B e T, independentemente dos resultados de PRA. Uma prova cruzada citotóxica anti-doador positiva é uma exclusão absoluta do doador
    • Pares de paciente e doador homozigotos em um alelo incompatível no vetor de rejeição do enxerto são considerados incompatibilidade de dois alelos, ou seja, o paciente é A*0101 e o doador é A*0102, e esse tipo de incompatibilidade não é permitido

Critério de exclusão:

• Pacientes >= 18 anos sendo tratados no Seattle Children's Hospital
• Doença ativa do sistema nervoso central (SNC)
• Doença concomitante associada a uma provável sobrevida < 1 ano
• Infecção fúngica sistêmica ativa, bacteriana, viral ou outra, a menos que a doença esteja sob tratamento com antimicrobianos e/ou controlada ou estável. Pacientes com febre provavelmente secundária a malignidade mielóide são elegíveis
• Hipersensibilidade conhecida ou contraindicação a qualquer medicamento do estudo usado neste estudo
• Gravidez ou lactação
• Tratamento concomitante com qualquer outro agente antileucemia aprovado ou em investigação